雷公藤甲素藥動學參數(shù)及代謝特征 | 雷公藤甲素藥動學參數(shù)及代謝特征 |
| 發(fā)布時間:2020-03-07 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):4303 |
雷公藤甲素
雷公藤甲素又名雷公藤內(nèi)酯醇，是從雷公藤提取物中最早分離出來的一種環(huán)氧二萜類成分，是雷公藤的主要活性和毒性成分之一，也是目前雷公藤制劑質(zhì)量控制標準的指標性成分。
雷公藤甲素 98% 上禾生物 0731-84213302
雷公藤甲素 藥動學參數(shù)
動物研究顯示，雷公藤甲素在大鼠體內(nèi)的動力學過程符合線性動力學特征，藥-時曲線下面積（AUC）與給藥劑量呈正相關(guān)。大鼠尾靜脈分別iv 3個劑量（100、200、300 μg/kg）雷公藤甲素后，各劑量組相對應(yīng)的分布半衰期（t1/2α）分別為0.033、0.021、0.026 h[8]。雷公藤甲素在雄性SD大鼠體內(nèi)快速分布，廣泛代謝并迅速消除。雷公藤甲素在大鼠體內(nèi)的藥動學特征符合一室模型，當SD大鼠iv0.6 mg/kg雷公藤甲素后，表觀分布容積（Vd）為（1.27±0.25）L/kg，消除率（CL）為（0.36±0.05）L/(min∙kg)，消除半衰期（t1/2β）為（15.10±4.44）min。而雷公藤甲素進行ig給藥0.6、1.2、2.4 mg/kg后，在15 min內(nèi)雷公藤甲素的血藥濃度迅速達到峰值，t1/2β為16.81～21.70min，V/F為0.32 L/kg，CL/F為0.06 L/(min∙kg)。伴隨ig劑量的增加，0.6、1.2、2.4 h的達峰濃度（Cmax）分別為（254.00±47.34）、（446.65±112.86）和（537.33±143.34）μg/L。SD大鼠在ig 0.6 mg/kg雷公藤甲素后，絕對生物利用度為72.08%，說明SD大鼠對雷公藤甲素口服給藥的絕對生物利用度較高[9]。
Beagle犬ig雷公藤片（1片/kg）后，血漿中雷公藤甲素的主要藥動學參數(shù)為Cmax（2.780±0.387）g/L；tmax（1.75±0.76）h；t1/2（2.59±0.60）h；CL（2.768±0.606）L/(kg∙h)；AUC0-9（11.539±1.491）μg∙h/L；AUC0-∞（13.185±1.686）g∙h/L[10]。當給Beagle犬 iv 0.05 mg/kg雷公藤甲素后，t1/2β為（2.5±0.8）h，表明Beagle犬體內(nèi)雷公藤甲素消除較迅速；此外，Vd為（1.3±0.4）L/kg，CL為（0.36±0.05）L/(min∙kg)。結(jié)果表明無論iv給藥，還是ig給藥，雷公藤甲素在Beagle犬體內(nèi)的代謝過程均符合一級動力學消除的二室模型。在ig的3個劑量組中，tmax約為0.5 h、t1/2α約為1.5h、t1/2β約為2.5h，無統(tǒng)計學差異；并且隨著劑量的增加，Cmax分別為（35±8）、（64±16）和（74±7）μg/L，存在明顯劑量依賴性。雷公藤甲素ig劑量為0.05 mg/kg，在Beagle犬體內(nèi)的絕對生物利用度為（75±17）%，表明消化道給藥雷公藤甲素的生物利用度較高[11]。
李穎等[12]對雷公藤甲素在人體內(nèi)的藥動學參數(shù)進行了研究，類風濕關(guān)節(jié)炎患者po雷公藤多苷片后，測得雷公藤甲素在人體內(nèi)的藥動學參數(shù)為Cmax（159.97±42.43）ng/mL、tmax（1.33±0.58）h、t1/2β（7.51±2.26）h、AUC0-12（1131.12±89.20）mg∙h/L，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素在人體內(nèi)的藥動學符合二室模型，吸收迅速，個體間存在差異。
雷公藤甲素 吸收與分布特征
動物研究顯示雷公藤甲素主要在各腸段吸收，吸收效果按十二指腸、結(jié)腸、空腸和回腸的順序依次降低，但各腸段之間的吸收無顯著性差異，符合零級吸收速率，可能為被動擴散[13]。雷公藤甲素吸收后迅速在各器官分布，給予大鼠尾iv有效劑量（200 μg/kg）雷公藤甲素后，組織分布迅速而廣泛，給藥5 min后藥物量以肺組織最高，為（207.489±34.043）ng/kg，肝臟 [（193.693±31.962）ng/kg]、腎臟 [（189.813±21.565）ng/kg]的質(zhì)量濃度也較高，其次依次為心 [（122.206±12.076）ng/kg]、腦 [（122.351±18.199）ng/kg]、脾 [（112.868±10.066）ng/kg]、小腸 [（90.873±4.590）ng/kg]、骨骼肌 [（62.605±5.891）ng/kg]、胃 [（61.007±14.013）ng/kg]。給藥15min后各組織藥物濃度均下降，在肺 [（101.025±24.089）ng/kg]、腎 [（70.009±11.568）ng/kg]、心 [（64.912±6.346）ng/kg]、肝 [（61.703±25.298）ng/kg] 的質(zhì)量濃度較高。給藥后1 h各組織藥物濃度下降明顯，在肝 [（37.503±11.582）ng/kg] 和小腸[（26.626±6.990）ng/kg] 仍維持較高藥物濃度[8]。研究表明，雷公藤甲素在十二指腸吸收最好，在肝、腎組織分布較高。
1.3 代謝特征
雷公藤甲素在體內(nèi)代謝很快，通過比較po和iv兩種給藥方式發(fā)現(xiàn)，在5 min內(nèi)可以在血漿中檢測到代謝物，表明雷公藤甲素的代謝轉(zhuǎn)化速度在兩種給藥方式下都很快。當大鼠ig給予雷公藤甲素與雷公藤紅素混合液后，僅在大鼠血清中發(fā)現(xiàn)原型藥物，但在尿樣中檢測到雷公藤甲素的3種代謝產(chǎn)物，推測分別為其單羥基化代謝產(chǎn)物、環(huán)氧化水解開環(huán)代謝產(chǎn)物及谷胱甘肽結(jié)合物；在糞中檢測到1種代謝產(chǎn)物，推測為雷公藤甲素的另一種單羥基化代謝產(chǎn)物，但是膽汁未檢測出羥基代謝物，在大鼠肝微粒體溫孵體系中，也可檢測出雷公藤甲素的3種羥基化代謝物[14, 15]。Li等[16]研究了人和大鼠的肝微粒體中細胞色素P450（CYP450）酶系對雷公藤甲素的代謝作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素在大鼠肝微粒體中被轉(zhuǎn)化為4種代謝產(chǎn)物，在人肝微粒體中被轉(zhuǎn)化為3種代謝產(chǎn)物，且均為雷公藤甲素的單羥基化代謝物。另外，雷公藤甲素在人體肝臟中的代謝介導主要為CYP3A4和CYP2C19，其中CYP3A4是雷公藤甲素羥基化的主要代謝酶[17]。此外，雷公藤甲素的代謝行為還受其他藥物的影響，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素與地塞米松合用后，雷公藤甲素的代謝行為顯著改變，地塞米松可以誘導CYP3A的活性，從而加速雷公藤甲素在體內(nèi)的代謝，并能顯著增加1種雷公藤甲素單羥基化代謝產(chǎn)物的生成[18]。
性別也可能是影響雷公藤甲素代謝差異的原因之一，研究發(fā)現(xiàn)雄性SD大鼠對雷公藤甲素的代謝速率明顯高于雌性大鼠，提示可能是雄性某一特異性的P450酶參與了雷公藤甲素的代謝。根據(jù)進一步的酶抑制實驗結(jié)果推測，雷公藤甲素在雄性大鼠體內(nèi)代謝快、毒性小的原因可能為CYP3A2在雄性大鼠肝臟的特異性表達[19]。通過新生期大鼠sc谷氨酸鈉（MSG），選擇性造成大鼠生長激素分泌缺失，改變性別依賴性肝臟代謝酶表達的方法，發(fā)現(xiàn)MSG對雌鼠體內(nèi)的CYP3A2表達及酶活性無明顯影響；但使在雄性大鼠肝臟內(nèi)CYP3A2的高度表達降為痕量，CYP3A相關(guān)的紅霉素脫甲基活性也顯著降低，接近雌鼠水平。與CYP3A的表達和活性變化相類似，在MSG處理的大鼠體內(nèi)，雷公藤甲素的代謝幾乎不存在性別差異。
相同濃度下，雷公藤甲素與犬血漿結(jié)合率最高，其與大鼠、人血漿結(jié)合率相比具有統(tǒng)計學差異，而大鼠與人血漿之間無統(tǒng)計學差異。各種屬血漿蛋白結(jié)合率與藥物濃度無明顯依賴關(guān)系[21]。
1.4 含藥血漿樣品的處理
常用的含藥血漿處理方法有固相萃取法（SPE）、沉淀蛋白法、液-液萃取法。吳建元[22]通過比較上述3種方法處理雷公藤甲素的含藥血漿，發(fā)現(xiàn)采用固相萃取法處理后的血漿樣品雜質(zhì)去除較為干凈，雜質(zhì)與雷公藤甲素能得到較好的分離，回收率高，RSD值較��；而采用沉淀蛋白與液-液萃取時，樣品中殘留的雜質(zhì)多，且回收率較低。
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