方藥中苦杏仁苷的研究和應(yīng)用進展 | 方藥中苦杏仁苷的研究和應(yīng)用進展 |
| 發(fā)布時間:2010-06-25 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):3758 |
方藥中苦杏仁苷的研究和應(yīng)用進展 作者：魏金婷，劉文奇 作者單位：(莆田學(xué)院 藥學(xué)系；附屬醫(yī)院，福建 莆田 351100) 【關(guān)鍵詞】 苦杏仁苷；方藥；苦杏仁提取物；苦杏仁甙應(yīng)用 中醫(yī)臨床常將方中各藥材混合, 加水共同煎煮制得合煎湯劑, 或?qū)?shù)味藥材經(jīng)適宜工藝加工制成中藥復(fù)方制劑、膠囊、注射液、栓劑等。在各方藥中其他成分配伍的影響下，方藥中苦杏仁苷的化學(xué)組成、含量、藥效及臨床療效等諸多因素是評價各方藥質(zhì)量的重要指標(biāo)。 1 苦杏仁苷的分子結(jié)構(gòu)和毒性
苦杏仁苷也稱作維生素B17，廣泛存在于杏、桃、李子、蘋果、山楂、枇杷等多種薔薇科植物果實的種子中,尤其在苦杏仁中含量較多,大約在2%～3%�？嘈尤受帐莻鹘y(tǒng)中藥苦杏仁中的有效成份,它已成為醫(yī)藥上常用的祛痰止咳劑、輔助性抗癌藥物�？嘈尤受辗肿咏Y(jié)構(gòu)是由一單元苯甲醛、一單元氫氰酸和兩單元葡萄糖組成。其分子式為C20 H27NO11，異構(gòu)體D型和L型結(jié)構(gòu)如圖1。 研究說明，苦杏仁苷口服給藥的毒性大于靜脈給藥的原因是苦杏仁苷被腸道微生物水解會產(chǎn)生較多的氫氰酸。如果處理小鼠使其腸道內(nèi)微生物抑制,則胃腸給藥苦杏仁苷300 mg／kg未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象,如未經(jīng)處理,則相同劑量死亡率為60%。人口服苦杏仁苷每日4 g,持續(xù)半個月或靜脈注射1個月可見毒性反應(yīng),以消化系統(tǒng)較為多見,此外還表現(xiàn)為心電圖T波改變、房性早博,停藥后以上毒性反應(yīng)均可消失。如果劑量減為每日口服0.6～1 g ,則可避免毒性［1］。 圖1 異構(gòu)體D型和L型結(jié)構(gòu)（略） 2 苦杏仁苷的藥理作用 2.1 抗腫瘤作用
苦杏仁苷具有良好的抗腫瘤作用,被用作治療癌癥的輔助藥物。將苦杏仁苷制劑用于晚期癌癥患者的治療,可使癥狀改善,存活期延長。將苦杏仁苷用于癌性胸水的治療,發(fā)現(xiàn)苦杏仁苷對癌性胸水有一定程度的控制和緩解作用�？嘈尤受諏ψ訉m頸癌JJC26株的抑制率為50%～70%�？嘈尤受占捌渌馑a(chǎn)生的氫氰酸和苯甲醛體外試驗均被證明有抗癌作用,癌細胞內(nèi)硫氫化酶較正常細胞少,因此，對苦杏仁苷水解釋放出氫氰酸的解毒能力較差�？嘈尤受占颖郊兹┗蚩嘈尤受占应�-葡糖苷酶可明顯提高抗癌效力,已發(fā)現(xiàn)癌細胞無氧酵解占優(yōu)勢,其產(chǎn)物乳酸形成的偏酸性環(huán)境有利于提高β-葡糖苷酶的活性, 促使苦杏仁苷在癌細胞中水解出較多的氫氰酸和苯甲醛而發(fā)揮更強的抗癌作用。研究發(fā)現(xiàn)［2］，將0.1，0.5，1.1 mmol/L終濃度的苦杏仁苷及終濃度為250 nmol/L的β-葡萄糖苷酶共同作用于LoVo細胞24 h,通過形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)細胞呈現(xiàn)出凋亡為主的形態(tài)改變,少數(shù)呈壞死的特征；如果進一步經(jīng)DNA 凝膠電泳、流式細胞檢測均可見到典型的細胞凋亡特征改變,實驗說明，苦杏仁苷被β-葡萄糖苷酶特異性激活后具有導(dǎo)致大腸癌LoVo細胞出現(xiàn)以凋亡為主的作用。因此，苦杏仁苷有可能成為一種新的治療腫瘤的細胞凋亡誘導(dǎo)劑，并用于大腸癌靶向化療的前藥［3］。 2.2 抗?jié)冏饔?/FONT>
實驗研究發(fā)現(xiàn)，苦杏仁苷具有較好的抗?jié)冏饔�。例如�?0,20 mg/kg苦杏仁苷能夠降低冷浸法所致小鼠胃潰瘍的潰瘍指數(shù)，抑制小鼠束縛-冷凍應(yīng)激性胃潰瘍；5，10,20 mg/kg苦杏仁苷能夠減少醋酸燒灼法所致大鼠胃潰瘍的潰瘍面積，促進大鼠醋酸燒灼潰瘍愈合；10,20 mg/kg苦杏仁苷能夠減少幽門結(jié)扎所致的大鼠胃潰瘍的潰瘍面積；10,20 mg/kg能夠抑制胃蛋白酶的活性，但苦杏仁苷對胃液量、游離酸度、總酸度沒有影響［4］。 2.3 調(diào)節(jié)免疫功能作用
實驗研究發(fā)現(xiàn),20 mg／kg濃度的苦杏仁苷可抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的足跖腫脹度,減輕繼發(fā)病變的腫脹率,提高小鼠的廓清指數(shù)和吞噬指數(shù)( P<0.01)，10 mg／kg濃度的苦杏仁苷可顯著降低大鼠胃蛋白酶活性,提高小鼠廓清指數(shù)(P<0.05) ,極顯著降低佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)和繼發(fā)病變的腫脹度、腫脹率(P<0.01) ，且以上各劑量的苦杏仁苷對大鼠胃液酸度無明顯影響作用(P>0.05) 。實驗說明，苦杏仁苷能抑制佐劑性炎癥,增強巨噬細胞的吞噬功能,具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用［5］。 2.4 抗腦缺血作用
研究發(fā)現(xiàn)，苦杏仁苷能明顯提高腦缺血狀態(tài)下細胞色素氧化酶的活力,改善能量代謝,延長細胞生存時間,促進組織細胞代謝及功能恢復(fù)和組織修復(fù)�？嘈尤受张c愛維治（目前治療腦缺血相關(guān)疾病的最有效藥物之一，是小牛血精提取物,能促進缺氧細胞對氧和葡萄糖的提取與利用,改善能量代謝,還有抗血栓形成和促進愈合作用）一樣,屬于一種腦細胞代謝賦活劑［6］。 3 方藥中苦杏仁苷的HPLC實驗研究
幾種方藥中苦杏仁苷的HPLC實驗研究見表1。 表1 幾種方藥中苦杏仁苷的HPLC測定結(jié)果（略） 4 苦杏仁苷在方藥中的含量變化和存在形式
桃核承氣湯是由大黃、桃仁、桂枝、芒硝、甘草組成。大黃與桃仁各占全方的28.6%,苦杏仁苷為方藥的主要活性成份之一。研究結(jié)果表明，桃核承氣湯方藥中桃仁（生藥）含量為7.15 mg/g，其中苦杏仁苷的含量為2.04 mg/g，藥方中苦杏仁苷的含量僅為桃仁單味藥的43%。其原因在于桃仁單味藥提取時使用沸水, 可起到殺酶保苷的作用， 而方藥在煎制時，未使用沸水，提取的苦杏仁苷可能被苦杏仁酶分解造成苦杏仁苷含量的下降。方藥中當(dāng)甘草與苦杏仁配伍時，甘草可降低湯劑中苦杏仁苷的含量。從而提示桃核承氣湯中的甘草可通過降低苦杏仁苷的含量而降低其毒性，起到調(diào)和藥性, 降低毒性的作用［11］。麻黃湯是由麻黃、桂枝、苦杏仁、甘草組成�？嘈尤受帐强嘈尤实闹饕�(yīng)成份, 麻黃湯各組方配伍, 對佐藥苦杏仁的主要效應(yīng)成份苦杏仁苷的影響具有一定的規(guī)律性。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)麻黃與苦杏仁配伍時, 麻黃可增加湯劑中苦杏仁苷的含量, 但影響不顯著，相應(yīng)苦杏仁亦增加麻黃堿的含量,提示麻黃與苦杏仁的配伍可增強藥效, 佐藥苦杏仁與君藥麻黃配伍是合理的, 與中醫(yī)組方理論的相須、相使配伍一致; 而桂枝與苦杏仁配伍, 對苦杏仁苷幾乎沒有影響。統(tǒng)計分析結(jié)果表明，麻黃、桂枝、甘草對麻黃湯中苦杏仁苷含量影響差異沒有顯著性, 且兩兩交互作用不顯著［12］。麻杏石甘湯是由麻黃、杏仁、炙甘草、石膏四味藥組成，苦杏仁苷是臣藥杏仁中的主要有效成份。研究發(fā)現(xiàn)，石膏對苦杏仁苷的含量影響存在顯著性差異，凡含有石膏的各組藥液中苦杏仁苷含量都比單味杏仁水煎液中的量低，麻黃、炙甘草和石膏兩兩交互作用對苦杏仁苷含量影響不顯著［13］。補陽還五湯為清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯》中的名方。此方劑由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成, 苦杏仁苷的一對D、L 差向異構(gòu)體可從水煎液的正丁醇萃取部分分離得到, 含量之比約為1∶1。如果用95%乙醇回流僅得到D-苦杏仁苷, 且D-苦杏仁苷在100 ℃水中回流未出現(xiàn)差向異構(gòu)化。研究發(fā)現(xiàn)D-苦杏仁苷的異構(gòu)化是高溫水環(huán)境下桃仁中物質(zhì)相互作用的結(jié)果, 與補陽還五湯中其他單味藥無明顯相關(guān)性；L-苦杏仁苷是方藥中桃仁由于水煎煮而產(chǎn)生的新化合物［14］。 5 含苦杏仁苷方藥的臨床應(yīng)用
復(fù)方蛤青注射液是由蟾蜍、苦杏仁、黃芪、前胡等9 味藥材制成,具有補氣斂肺、止咳平喘等功效,用于肺虛咳嗽,氣喘痰多，以及支氣管哮喘、嬰幼兒的急性毛細支氣管炎的治療［15，16］�？嘈尤受帐强嘈尤手械闹饕行С煞�,現(xiàn)代研究表明,苦杏仁苷在體內(nèi)能慢慢分解,逐漸產(chǎn)生微量氫氰酸,能起到輕度抑制呼吸中樞,使呼吸系統(tǒng)趨于安靜而呈顯著鎮(zhèn)咳平喘的功效。五虎湯是辛涼解表傳統(tǒng)良方,源自《證治匯補》,可宣肺滌痰、緩急平喘、清熱解毒、泄下痰濁。五虎湯由7 味中藥組成,麻黃12 g、杏仁12 g、石膏40 g、甘草9 g、桑白皮15 g、生姜15 g、細辛5 g。該方藥效顯著,實驗研究驗證了該方藥具有止咳平喘、化痰作用。臨床上用五虎湯加減治療小兒哮喘清熱化痰,具有宣肺平喘之功效,治療痰熱型系疾病。而苦杏仁有降氣平喘,為該方藥的藥效物質(zhì)之一［17，18］。帶止消糜栓主要由苦杏仁、白礬、蜂蜜等藥材組成,具有除濕解毒,殺蟲止癢之功。用于治療帶下量多、宮頸糜爛等疾病�？嘈尤首鳛槠渲械木�,苦杏仁中的苦杏仁苷為其主要有效成分［19］。杏貝止咳顆粒由苦杏仁、麻黃、貝母等九味中藥組成，具有清宣肺氣、止咳平喘之功效，臨床上以湯劑形式用于咳嗽、咯痰、痰稠質(zhì)黏、口干苦、煩躁等外感咳嗽的表寒里熱證�？嘈尤受諡楸痉剿幍闹饕行С煞荩�20］。 通宣理肺丸是由紫蘇葉、前胡、桔梗、苦杏仁、麻黃、甘草、陳皮、半夏(制)、茯苓、枳殼(炒)、黃芩等11味藥材組成,具有解表散寒、宣肺止嗽作用,用于感冒咳嗽、發(fā)熱惡寒、鼻塞流涕、頭痛無汗、肢體酸痛.苦杏仁苷為其主要有效成分之一,經(jīng)酶水解后產(chǎn)生微量氫氰酸,能抑制中樞神經(jīng)而起鎮(zhèn)咳平喘作用［21，22］。 【參考文獻】 1 邢國秀,李楠,楊美燕，等.天然苦杏仁苷的研究進展［J］.中成藥，2003，25（12）：10071009. 2 邢國秀,李楠,楊美燕，等.天然抗腫瘤藥維生素B17的研究進展［J］.中國新醫(yī)藥，2003,2(5):4243. 3 連彥軍,陳道達,黃韜，等.β-葡萄糖苷酶激活苦杏仁苷誘導(dǎo)LoVo 細胞凋亡及活性對Bax與bcl22基因表達和Caspase-23 的影響［J］.腫瘤防治雜志，2005,12(6):413416. 4 蔡瑩,李運曼，鐘流，等.苦杏仁苷對實驗性胃潰瘍的作用［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2003,34(3):254256. 5 方偉蓉,李運曼,鐘林霖，等.苦杏仁苷對佐劑性炎癥影響的實驗研究［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004,9(3):289293. 6 楊小平,張春梅,馮霞，等.苦杏仁苷口服制劑臨床療效初探［J］.中藥材，2006，29（6）：636637. 7 鐘文，吳慶杰.HPLC法測定宮頸炎康泡騰片中苦杏仁苷的含量［J］.廣西中醫(yī)藥，2006,29(1):5657. 8 甄攀.麻杏止咳片中苦杏仁苷的HPLC分析［J］.中成藥，2003,25(2):114115. 9 袁丹,胡爽,杜慧琴，等.橘紅丸中苦杏仁苷的定性、定量分析方法的研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2002,37(11):857860. 10 鄒節(jié)明,袁偉恩,蔣治良，等.HPLC 法測定蛤蚧定喘膠囊中苦杏仁苷的含量［J］.中草藥，2004,35(1):4546. 11 謝華，馬越鳴，張寧.HPLC 測定桃核承氣湯中蒽醌類成分及苦杏仁苷的含量［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2006,40(7):7376. 12 吳昭暉,羅佳波,胡曉添.HPLC 法研究配伍對麻黃湯中苦杏仁苷含量的影響［J］.中草藥，2004,35(3):269271. 13 周斌，高文遠，張鐵軍.配伍對麻杏石甘湯中苦杏仁苷含量的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2006,40(9):7375. 14 吳軍,屠鵬飛,趙玉英.補陽還五湯中苦杏仁苷的存在形式及其產(chǎn)生機制［J］.中草藥，2002,33(2):101104. 15 路欣，湯建萍.復(fù)方哈青注射液穴位注射治療支氣管哮喘34 例分析［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2005，19（3）：282. 16 盧立華，湯建萍.復(fù)方蛤青注射液治療毛細支氣管炎32 例［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2005，19（3）：283. 17 賴天松.臨床方劑手冊［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社,1992.28. 18 吳冬芳.五虎湯治療小兒哮喘90 例［J］.實用中醫(yī)藥雜志，2003，19（7）：351. 19 鐘文,唐新,謝培德，等. HPLC測定止帶消糜栓中苦杏仁苷的含量［J］.中成藥，2006,28(5):766767. 20 江紀武.植物藥有效成分手冊［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1986.4950. 21 楊華偉，楊忠奇，趙立誠.通宣理肺沖劑治療急性上呼吸道感染160 例［J］.光明中醫(yī)，2005，20（4）：5961. 苦杏仁甙（苦杏仁苷） 苦杏仁提取物50-98% 長沙上禾生物及有售 |
