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關(guān)鍵詞:熊果酸;抗腫瘤;藥理作用;綜述  上禾生物

熊果酸( ursolic acid) ,又名烏索酸,屬三萜類化合物,具有很多種藥理學(xué)活性,據(jù)了解其最突出的作用為抗腫瘤,其防癌抗癌作用已引起藥物學(xué)專家的重視。具體情況如下：

1　預(yù)防、抑制腫瘤形成

腫瘤的形成是多因素、多步驟、多基因突變的過程,已知許多化學(xué)致癌物能誘發(fā)和促進(jìn)腫瘤形成,而熊果酸對腫瘤形成各階段都有預(yù)防和抑制作用。①熊果酸能抗DNA 突變、抑制癌變的啟動,試驗研究發(fā)現(xiàn)熊果酸能對抗致癌物如苯并芘、黃曲霉素誘發(fā)的基因突變[ 1 ] 。②熊果酸還具有抗誘變和抗促癌作用。Guevara等[ 2 ]研究顯示熊果酸能使誘變劑所致的多染色質(zhì)的微核紅細(xì)胞數(shù)減少76 %。Huang等[ 3 ]發(fā)現(xiàn)熊果酸能明顯抑制TPA 對二甲基苯并蒽(DMBA) 誘發(fā)的小鼠皮膚癌的促癌作用, 其機(jī)制是TPA 能誘導(dǎo)表皮鳥氨酸脫羧酶(ODC) 活性增強(qiáng),熊果酸能抑制上述環(huán)節(jié),從而引起多胺枯竭,生長受抑制使細(xì)胞積聚在G1 期,并出現(xiàn)分化。③熊果酸還具有抗氧化作用�；钚匝踝杂苫�與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),Balanehru和Nagarajan[ 4 ]研究表明熊果酸有較強(qiáng)的抗氧化作用和捕獲O2 - 自由基的能力,在肝微粒體和P450 單胺氧化酶系中對脂質(zhì)過氧化均有較強(qiáng)的抑制作用。另有實驗表明熊果酸能抑制花生四烯酸代謝過程中52脂氧合酶、環(huán)氧合酶活性[ 5 ] ,阻止前列腺素與白三烯生成,這可能是熊果酸抑制炎癥反應(yīng)、抑制脂質(zhì)過氧化物的原因。Subbaramaiah等[ 6 ]研究表明熊果酸能抑制人乳腺上皮細(xì)胞中的環(huán)氧化酶2的轉(zhuǎn)錄,也由此抑制前列腺素2生成。

2　細(xì)胞毒作用

熊果酸能直接殺傷腫瘤細(xì)胞。李杰等[ 7 ]用熊果酸探討對T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株Jurkat殺傷抑制作用,結(jié)果顯示:在高劑量時,顯示較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。L i等[ 8 ]用熊果酸對人結(jié)腸癌HCT215細(xì)胞株進(jìn)行處理,在48 h和60 h細(xì)胞數(shù)顯著減少,而未經(jīng)處理的細(xì)胞仍呈指數(shù)生長曲線,熊果酸的IC50 值為30μmol·L - 1。用流式細(xì)胞儀進(jìn)行細(xì)胞周期分析發(fā)現(xiàn),熊果酸的細(xì)胞毒性比較強(qiáng),使細(xì)胞停滯在G0期和G1期,同時使S期的細(xì)胞數(shù)減少。L ien等[ 9 ]發(fā)現(xiàn)熊果酸對HL260和CCRF2CEM具有細(xì)胞毒作用。另有報導(dǎo)顯示熊果酸對S180細(xì)胞也呈細(xì)胞毒作用[ 10 ]。

3　腫瘤逆轉(zhuǎn)作用及抗侵襲性

腫瘤逆轉(zhuǎn)指惡性腫瘤在某些體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑存在的條件下,重新分化而向正常方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。Lee等[ 11 ]報道,715μmol·L - 1 的熊果酸可以誘導(dǎo)F9畸胎瘤細(xì)胞成為內(nèi)胚層細(xì)胞,并且引起與其分化有關(guān)的Ⅳ型膠原及維甲酸受體表達(dá)增加,由于熊果酸結(jié)構(gòu)上類似糖皮質(zhì)激素,可通過與糖皮質(zhì)激素受體或類似核受體結(jié)合發(fā)揮作用。Cha等[ 12 ]對侵襲性最強(qiáng)的人HT1080纖維瘤細(xì)胞進(jìn)行研究,實驗表明熊果酸能降低基質(zhì)金屬酶29 (MMP29)基因的表達(dá),從而對抗人HT1080纖維瘤細(xì)胞的侵襲性。

4　抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

多數(shù)研究顯示熊果酸對腫瘤細(xì)胞有增殖抑制作用,也有誘導(dǎo)凋亡作用。它們與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和消退有密切關(guān)系。樊文明等[ 13 ]研究用女貞葉有效成分熊果酸對人舌磷癌細(xì)胞株TSCCa細(xì)胞增殖的影響,結(jié)果顯示熊果酸能抑制人舌磷癌細(xì)胞株TSCCa細(xì)胞增殖,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。吳其年等[ 14 ]探討熊果酸對人乳腺癌細(xì)胞(MCF27)增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用,結(jié)果20μmol·L - 1 熊果酸濃度起對MCF27細(xì)胞的增殖抑制率顯著升高( P < 0. 01) ,呈劑量依賴性,半增殖抑制濃度( IC50)為36. 18、20、和30 μmol·L - 1 熊果酸使細(xì)胞凋亡

率顯著升高( P < 0. 01) ,可見熊果酸具有抑制MCF27細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。黃煒等[ 15 ]研究表明熊果酸對人肺癌細(xì)胞既有增殖抑制作用又有誘導(dǎo)凋亡作用。張秋萍等[ 16 ]探討熊果酸在體外對人紅白血病K562細(xì)胞系的作用機(jī)制。結(jié)果顯示熊果酸在體外對K562細(xì)胞具有中度增殖抑制效應(yīng),并呈濃度和時間依賴性。在熊果酸作用下K562細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡征象,說明熊果酸在體外對K562細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用。

5　抑制腫瘤血管形成

新生血管形成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的至關(guān)重要的病理過程,而在腫瘤新生血管形成過程中,血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)的活化、增殖、遷移及小管形成是其關(guān)鍵步驟。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多血管再生抑制劑,如魚精蛋白、干擾素、血小板因子24等,但因毒性較大,臨床應(yīng)用受到限制。Sohn等[ 17 ]以雞胚胎絨毛膜(CAM)實驗?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究,結(jié)果顯示熊果酸有很強(qiáng)的血管生成抑制作用,有劑量依賴性,對于每個CAM的最大半數(shù)抑制劑量( ID50 )為5μg。王兵等[ 18 ]探討熊果酸對體外血管的形成的抑制作用,結(jié)果顯示熊果酸質(zhì)量濃度為62. 5～500mg·L - 1 時對培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)增殖呈劑量依賴性抑制。在質(zhì)量濃度為500 mg·L - 1 時,對VEC遷移及小管形成均有較強(qiáng)的抑制作用。

6　增強(qiáng)免疫功能

熊果酸能使小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著提高,體內(nèi)試驗表明可明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。You等[ 19 ]研究發(fā)現(xiàn)熊果酸能誘導(dǎo)小鼠休止巨噬細(xì)胞釋放NO、TNF2α增多,并呈劑量依賴性,這是通過核因子2kB (NF2kB)復(fù)合物介導(dǎo),使一氧化氮合成酶( iNOS)的mRNA及TNF - α的mRNA 水平提高,從而上調(diào)iNOS和TNF2α的表達(dá),增加NO、TNF2α的產(chǎn)生,增強(qiáng)抗腫瘤活性。

7　抗腫瘤的其他機(jī)制

Lee 等[ 20 ]的動物實驗表明,經(jīng)熊果酸處理后, FSaⅡ腫瘤生長明顯受到抑制,并檢測到腫瘤間質(zhì)流體壓力( TIFP) 顯著降低,約為對照組的40%;用Clark型電極盒檢測表明細(xì)胞的O2耗量顯著降低。

8　肝損傷保護(hù)作用

近年來,關(guān)于三萜類天然產(chǎn)物熊果酸等具有抗肝損傷、抗肝纖維化作用的報道較多, Martin2Aragon 等[ 21 ]研究發(fā)現(xiàn),熊果酸對于CCl4誘導(dǎo)的抗氧化酶改變有保護(hù)作用。熊果酸能明顯減低CCl4誘導(dǎo)的小鼠血清丙氨酸(ALT) 和天冬氨酸(AST)的升高,同時也能逆轉(zhuǎn)過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶及谷胱甘肽過氧化物酶的活性,以及保持谷胱甘肽體內(nèi)水平。體外實驗中,對于CCL4中毒的肝細(xì)胞,熊果酸( P < 0. 01 , 500 mmol·L - 1 ) 能顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶活性,并且發(fā)現(xiàn)熊果酸在羥基化后具有很強(qiáng)的自由基清除活性。熊果酸對乙醇誘導(dǎo)的離體肝細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用[ 22 ] 。乙醇導(dǎo)致肝細(xì)胞生存力下降48% ～54% , 同時生化指標(biāo)如AST 、ALT和活化因子蛋白(AP)下降42% ～54%。因此,熊果酸通過作用于這些指標(biāo)而呈現(xiàn)出劑量依賴性的保護(hù)作用。目前大多數(shù)抗腫瘤藥物都具有不同程度的肝損傷作用;肝癌的化療尚缺少一種既抗腫瘤、又保護(hù)正常肝細(xì)胞的藥物,而熊果酸恰恰有望彌補(bǔ)這一缺陷。因此,能否將熊果酸開發(fā)成一種獨特的抗肝癌藥物值得進(jìn)一步研究。

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