大黃素抗腫瘤作用的研究進展 | 大黃素抗腫瘤作用的研究進展 |
| 發(fā)布時間:2010-07-26 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):2974 |
大黃素抗腫瘤作用的研究進展 [摘 要] 大黃(Rhubarb) 為中醫(yī)臨床常用中藥,具有瀉下攻積,涼血解毒,清熱利濕等作用�，F(xiàn)代藥理研究及臨床應(yīng)用表明,大黃具有良好的抗病毒、止血、健胃、利膽、瀉下、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、利尿、降脂、降壓、抗腫瘤及改善腎功能等多種作用[ 1 ]。其有效成分之一的大黃素( Emodin ,EM) 是一種蒽醌類物質(zhì),其化學(xué)名為138-三羥基-6-甲基蒽(1,3,8-Trihy2droxy-6-Methylant hraquinone)。主要來源于蓼科植物掌葉大黃Rheum palmat un L根莖,齒果酸模Rumex dentat us L根和葉,皺葉酸模式R Crisp us L根,鼠李科植物鼠李Rhamus dawrica Pall的果實、樹皮。本文對大黃素( Emodin,EM) 抗腫瘤作用研究的最新進展作一綜述。 [關(guān)鍵詞] 大黃素 抗腫瘤 大黃提取物 Emodin,EM 大黃素研究進展 1 大黃素的抗腫瘤作用 大量的體內(nèi)外研究表明,大黃素對白血病、宮頸癌、肺癌、肝癌等多種人體及動物腫瘤有著明確的抑制增殖作用 1. 1 體外研究 大黃素能抑制人肺癌A549 細(xì)胞的分裂并對細(xì)胞有抑制增殖作用, 與抗癌藥物合用對癌基因HER22/ neu 過度表達(dá)的人肺癌細(xì)胞有協(xié)同殺傷作用[2] 。大黃素能促進人肺鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系CH27和人肺非小細(xì)胞癌細(xì)胞系H460 的細(xì)胞凋亡[3] 。它對人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞和唾液腺腫瘤細(xì)胞有較強的抑制增殖作用,并能抑制人齒齦結(jié)締組織細(xì)胞的增生[4] 。Chen 等[5] 發(fā)現(xiàn)大黃素對人髓系白血病細(xì)胞株HL260 細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用,且呈劑量和時間依賴性。 肖金玲等[6] 采用免疫組化法觀察Ki267 在不同濃度大黃素作用后的A GZY283A 中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)Ki267 在細(xì)胞中的表達(dá)隨大黃素濃度的增加而明顯降低,說明大黃素能有效抑制肺腺癌細(xì)胞A GZY283A 的增殖,并具有量效關(guān)系。 有研究表明中藥單體大黃素在體外能抑制肝癌細(xì)胞Hep G2 的生長增殖,并能誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡。但是其機制還不是很清楚,可能是通過誘導(dǎo)腫瘤分化或與化療聯(lián)合應(yīng)用增強腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性來發(fā)揮作用[7] 。 呂盈盈等[8] 采用瓊脂集落實驗法,流式細(xì)胞術(shù)檢測大黃素對結(jié)腸癌HCT116 細(xì)胞增殖和凋亡的影響;采用酪氨酸激酶活性分析,Western blot 法檢測大黃素對血管內(nèi)皮生長因子的抑制作用。認(rèn)為大黃素抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長,引起細(xì)胞凋亡,且呈明顯的濃度依賴性。 賀學(xué)強等[9] 應(yīng)用四氮唑鹽法(MTT 比色法) 觀察大黃素、52Fu 對肝癌細(xì)胞系SMMC27721 的生長抑制作用,發(fā)現(xiàn)大黃素對肝癌細(xì)胞SMMC27721 有明顯的生長抑制作用,其IC50 為21. 6 mol/ L 。大黃素對其的抑制作用優(yōu)于52Fu( P < 0.05) 。荊緒斌等[10] 采用MTT 比色法觀察了大黃素對細(xì)胞增殖的影響,發(fā)現(xiàn)大黃素作用于肝癌細(xì)胞后明顯抑制了肝癌細(xì)胞的增殖。 1. 2 體內(nèi)研究 大黃素對小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌和P388白血病等移植性腫瘤的增殖有一定抑制作用。Cha等[ 11] 選用PC32AR 荷瘤裸鼠和C3(1)/SV40 轉(zhuǎn)基因小鼠作為動物模型,結(jié)果在PC32AR 荷瘤裸鼠中,腹腔注射大黃素40mg/( kg·d) 小鼠腫瘤體積明顯減小。在C3(1)/SV40 轉(zhuǎn)基因小鼠中,治療組小鼠的生存時間明顯長于對照組( P<0.001) 。對C3 (1)/SV40轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤進行組織化學(xué)染色和Western blot 分析提示:治療組小鼠腫瘤表達(dá)雄激素受體陽性細(xì)胞明顯減少( P< 0.05) �？梢姶簏S素對前列腺癌的生長有明顯抑制作用。 袁利超等[12]人將60 只SD 大鼠隨機分為正常對照組、模型組、大黃素組、黃芪多糖組及大黃素+黃芪多糖組。采用二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌模型,誘癌同時各組灌胃給予相應(yīng)藥物。檢測給藥前后大鼠體重及血清肝功能指標(biāo)AL T、AL P、γ2GT等,并行病理檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素+ 黃芪多糖組的體重、各項肝功能檢測指標(biāo)、肝癌發(fā)生的時間和病理分級均較模型組有明顯改善。所以聯(lián)合給予大黃素和黃芪多糖對大鼠實驗性肝癌模型具有一定的預(yù)防作用。 陳玉英等[13] 在食管癌移植瘤動物模型上應(yīng)用不同劑量大黃素與三氧化二砷(As2 O3 ) 腹腔注射化療,發(fā)現(xiàn)大黃素能夠促進體內(nèi)食管癌細(xì)胞的凋亡。 2 大黃素抗腫瘤作用的機制 2. 1 抑制癌基因表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡體內(nèi)腫瘤的發(fā)生是由于機體脫離了體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機制,而這是通過細(xì)胞凋亡來實現(xiàn)的�；瘜W(xué)致癌劑的致癌機制也可能與凋亡有關(guān),某些致癌劑具有細(xì)胞存活因子的效應(yīng),可使細(xì)胞的正常凋亡過程受阻。同時,臨床上使用的放射療法和化學(xué)療法,均主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡起效的。實驗研究表明,大黃素可抑制多種腫瘤細(xì)胞增生,促進腫瘤細(xì)胞凋亡,其可能由以下幾方面介導(dǎo)。NF2κB 是體內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子,而且是氧化還原敏感的信號分子,激活的靶基因有數(shù)十種,廣泛參與細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化和凋亡[14,15] 。目前大多數(shù)研究認(rèn)為在大部分細(xì)胞株中NF2κB 直接發(fā)揮促增殖和調(diào)控生存信號傳導(dǎo)的作用,NF2κB 也可通過促進抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄參與生存調(diào)控,如轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白21 (Activator Protein21 ,AP21) 等[16] 。研究還表明,真核轉(zhuǎn)錄因子NF2κB 和AP21 與許多疾病包括癌癥的發(fā)生有關(guān)。許多腫瘤細(xì)胞通過激活NF2κB ,來保護自己免于凋亡。Koyama 等[17] 研究表明大黃素可抑制NF2κB 的活化,并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。Kim 等[18] 的研究證實大黃素通過顯著抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的兩種轉(zhuǎn)移因子AP21 和NF2κB的活性來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞透明質(zhì)酸誘導(dǎo)的間質(zhì)金屬蛋白酶22 (Mat rix Metalloproteinase22 ,MMP22) 和MMP29 的分泌。Chen 等[5] 研究認(rèn)為大黃素誘導(dǎo)HL260 細(xì)胞凋亡時引起快速暫時的Caspase23 活性增強, 裂解Caspase23 底物,抗凋亡蛋白Mcl21 減少;Bcl22 家族蛋白包括Bax ,Bcl22 ,Bcl2xl 和Bad 保持不變。賀學(xué)強等[9] 通過免疫組化法染色(SP 法) 測定大黃素作用于肝癌細(xì)胞系SMMC27721 后其凋亡時的p53 、C2myc 蛋白的表達(dá)均有下調(diào)。同時,有報道[19] 認(rèn)為大黃素通過提高ERCCL 基因表達(dá)增強紫外線和順鉑誘發(fā)DNA 損傷的核苷切除修復(fù),而且大黃素增強As2O3 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的機制是其通過對決定細(xì)胞不同功能基因的表達(dá)來實現(xiàn)的[20] 。大黃素能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系CH27 和H460 的凋亡,此作用是通過增加胞質(zhì)中的細(xì)胞色素C 和Caspase23 來實現(xiàn)的[3] 。并且認(rèn)為蛋白激酶C ( Protein KinaseC ,PKC) 表達(dá)的降低及PKC 刺激Caspase23 的下游位點是大黃素誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡的主要因素。 2. 2 影響細(xì)胞信號 傳導(dǎo)絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶在信號傳導(dǎo)途徑中起重要作用,控制細(xì)胞的增生和分化。大黃素選擇性地抑制酪蛋白激酶(CKⅡ) ,成為一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶的競爭性抑制劑,顯著抑制Cyclin B/cdc2 蛋白激酶,大黃素顯著抑制細(xì)胞周期B/ cdc2蛋白激酶活性,通過競爭性結(jié)合A TP 結(jié)合位點,選擇性地抑制酪蛋白激酶[21,22] 。 2. 3 大黃素對腫瘤細(xì)胞周期的影響 肖金玲等[6] 研究表明大黃素通過抑制肺腺癌細(xì)胞DNA 合成,延遲細(xì)胞周期的進程,抑制了肺腺癌細(xì)胞的增殖。 王心華等[23] 發(fā)現(xiàn)大黃素作用于PG 細(xì)胞后,可使細(xì)胞周期明顯阻滯于G2 / M 期。且大黃素引起的PG細(xì)胞G2 / M 期阻滯的主要機制之一是降低了Cyclin B1 的表達(dá)水平, 進而干擾Cyclin B1 和P34cdc2 的功能,最終導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯,從而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。 2. 4 抑制腫瘤血管形成 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管形成,腫瘤轉(zhuǎn)移前血管生成明顯增強,其增強程度與轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān),因此阻斷腫瘤血管生成,切斷腫瘤組織獲得營養(yǎng)的途徑已經(jīng)成為新的抗腫瘤治療靶點。Wang 等[24] 用培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞檢測大黃素抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。大黃素150μg/egg和300μg/egg 對雞胚的血管生成的抑制率分別為37.6 %和63.2 %。 呂盈盈等[8] 以Western blot 方法檢測大黃素對血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular Endot helialGrowt h Factor Receptor ,VEGFR) 的抑制作用。認(rèn)為大黃素抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長,引起細(xì)胞凋亡,且呈時間和劑量依賴性。大黃素抑制VEGFR 酪氨酸激酶活性,大黃素作用后VEGFR 酪氨酸磷酸化狀態(tài)蛋白量減少。所以大黃素能夠通過抑制VEGFR 酪氨酸激酶活性而抑制結(jié)腸癌生長,可作為一種有效的腫瘤血管生成抑制劑。 2. 5 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移 細(xì)胞的粘附和擴散是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個重要步驟,而干涉這一過程被認(rèn)為是一個合理的治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的策略。Qing 等[25] 用大黃素干預(yù)人乳腺癌細(xì)胞系MDA2MB2231 、肝癌細(xì)胞系Hep G2 、人宮頸上皮細(xì)胞癌Hela 細(xì)胞和人的皮膚鱗腺癌細(xì)胞HSC5 后,發(fā)現(xiàn)大黃素能夠明顯抑制這幾種人體癌細(xì)胞的粘附,并且此作用是通過抑制灶性粘附復(fù)合體( FocalAdhesion Complex , FAC) 的形成來抑制灶性粘附激酶( Focal Adhesion Kinase , FA K) 的磷酸化和激活過程來實現(xiàn)的。 朱峰等[26] 采用臺盼藍(lán)活細(xì)胞拒染法觀察藥物對人卵巢癌細(xì)胞生長、增殖的影響;以人工重組基底膜(Mart rigel) 體外侵襲實驗觀察藥物對細(xì)胞體外侵襲、粘附、運動能力的影響;以SDS2聚丙烯酰胺凝膠電泳法觀察對Ⅳ型膠原酶分泌及活性的影響。大黃素抑制HO28910 PM 細(xì)胞的生長、增殖,大黃素有效抑制HO28910 PM 細(xì)胞體外侵襲、粘附、運動,大黃素抑制MMP29 分泌,但不能直接抑制其活性。Huang Q 等[27] 發(fā)現(xiàn)大黃素能夠抑制表皮生長因子( Epidermal Growt h Factor , EGF) ,而EGF 在人體的各種癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移。它的機制可能是磷脂酰激酶3(PI3 K) , 此外, 大黃素明顯地抑制EGF 誘導(dǎo)的Cdc42 和Rac1 的激活和與此相對應(yīng)的細(xì)胞骨架的改變。而且大黃素通過干預(yù)Cdc42/Rac1 和p21 復(fù)合物的激活阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)移,所以大黃素通過抑制PI3 K2Cdc42/ Rac1 信號通路抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。 此外,PG細(xì)胞是一株高轉(zhuǎn)移的人巨細(xì)胞肺癌細(xì)胞株,大黃素抑制PG 細(xì)胞的增殖。以BoydenChamber 法檢測大黃素對PG 細(xì)胞侵襲能力的影響,40pmol/L 和80pmol/L 大黃素處理PG 細(xì)胞24 h 后,可使細(xì)胞侵襲能力分別降低到對照組的76.9%和57.4%。以明膠酶譜法檢測大黃素對PG細(xì)胞分泌MMP22 和MMP29 的作用。結(jié)果顯示大黃素對PG細(xì)胞MMP22 和MMP29 的分泌均有很強的抑制作用,這種抑制作用呈濃度依賴性[24] 。3 大黃素與其他藥物的協(xié)同作用大黃素能增強抗癌藥物52氟尿嘧啶、絲裂霉素和氨甲蝶呤對人肝癌BEL27402 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[ 28 ] 。 有研究證實,As2 O3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡涉及活性氧水平的提高[ 29 ] 。同時還有研究證明,腫瘤細(xì)胞對As2O3 的敏感性的差異與細(xì)胞固有活性氧水平差異有關(guān), 而且提高活性氧能提高As2 O3 誘導(dǎo)的凋亡[ 30 ] 。因此,提高活性氧水平的藥物有可能成為腫瘤治療的新方向。有研究表明大黃素這種天然的蒽醌類物質(zhì)能溫和、快速、升高活性氧來提高腫瘤細(xì)胞對As2 O3 的敏感性[ 31 ] 。另外,除砷劑外,大黃素是否可以提高與氧化應(yīng)激和活性氧有關(guān)的順鉑、柔紅霉素等化療藥物的化療效果,值得我們關(guān)注。Yi 等[ 32 ] 將大黃素作為提高HeLa 細(xì)胞活性氧水平的手段,發(fā)現(xiàn)大黃素通過提高活性氧介導(dǎo)凋亡信號傳導(dǎo)的增強和抑制NF2κB 和AP21 ,增加HeLa細(xì)胞株對As2O3 促凋亡的敏感性。由此在腫瘤的治療過程中可以通過誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,這不失為一新的治療策略,有待于我們進一步的研究。Lai 等[ 33 ] 通過聯(lián)用大黃素和塞來考昔(抗關(guān)節(jié)炎藥,COX22 抑制劑) 觀察其對大鼠膽管癌C611B 細(xì)胞系的抑制作用,發(fā)現(xiàn)它們聯(lián)用能抑制抗凋亡激酶Akt 的活性,從而提高了對細(xì)胞生長的抑制作用和凋亡率。同時增強了細(xì)胞內(nèi)硫胱氨酸蛋白脢Caspases29 和Caspases23 的活性。 3 大黃素與其他藥物的協(xié)同作用 大黃素能增強抗癌藥物52氟尿嘧啶、絲裂霉素和氨甲蝶呤對人肝癌BEL27402 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[28] 。 有研究證實,As2 O3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡涉及活性氧水平的提高[29] 。同時還有研究證明,腫瘤細(xì)胞對As2O3 的敏感性的差異與細(xì)胞固有活性氧水平差異有關(guān), 而且提高活性氧能提高As2 O3 誘導(dǎo)的凋亡[30] 。因此,提高活性氧水平的藥物有可能成為腫瘤治療的新方向。有研究表明大黃素這種天然的蒽醌類物質(zhì)能溫和、快速、升高活性氧來提高腫瘤細(xì)胞對As2 O3 的敏感性[31] 。另外,除砷劑外,大黃素是否可以提高與氧化應(yīng)激和活性氧有關(guān)的順鉑、柔紅霉素等化療藥物的化療效果,值得我們關(guān)注。Yi 等[32] 將大黃素作為提高HeLa 細(xì)胞活性氧水平的手段,發(fā)現(xiàn)大黃素通過提高活性氧介導(dǎo)凋亡信號傳導(dǎo)的增強和抑制NF2κB 和AP21 ,增加HeLa細(xì)胞株對As2O3 促凋亡的敏感性。由此在腫瘤的治療過程中可以通過誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,這不失為一新的治療策略,有待于我們進一步的研究。Lai 等[33] 通過聯(lián)用大黃素和塞來考昔(抗關(guān)節(jié)炎藥,COX22 抑制劑) 觀察其對大鼠膽管癌C611B 細(xì)胞系的抑制作用,發(fā)現(xiàn)它們聯(lián)用能抑制抗凋亡激酶Akt 的活性,從而提高了對細(xì)胞生長的抑制作用和凋亡率。同時增強了細(xì)胞內(nèi)硫胱氨酸蛋白脢Caspases29 和Caspases23 的活性。 4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥 腫瘤細(xì)胞的多藥抗藥性(Multidrug Resistance ,MDR) 是腫瘤化療的一大障礙,因此,研制能逆轉(zhuǎn)多藥抗藥性的化療增效劑是腫瘤研究的一大熱點。 MDR 的發(fā)生機制非常復(fù)雜, 多藥耐藥基因21(Mdr21) 編碼的P2 糖蛋白(P2 gp) 高表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生MDR 最主要的原因。大黃素能夠有效地逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥。姜曉峰等[2] 研究發(fā)現(xiàn),在低濃度劑量下,耐阿霉素的(Adriamycin ,ADR) 人乳腺癌MCF27/ Adr 細(xì)胞中的蓄積并減少其外排,減少P2gp的表達(dá),從而提高細(xì)胞內(nèi)藥物的有效濃度;大黃素增加羅丹明123 在MCF27/ Adr 細(xì)胞中的蓄積并減少其外排,長時間作用降低了P2糖蛋白的表達(dá)[34] 。 胡凱文等[35] 觀察了大黃素對K562/ A02 、MCF27/ Adr 、HL60/ Adr 等多藥耐藥細(xì)胞瘤株的殺傷作用,并與相應(yīng)敏感細(xì)胞K562 、MCF27 、HL260 進行比較。結(jié)果表明,對同屬蒽醌類化合物的阿霉素、柔紅霉素耐藥的細(xì)胞瘤株對大黃素仍敏感,而且大黃素對所選耐藥、細(xì)胞及其對應(yīng)敏感細(xì)胞的殺傷活性幾乎相同。說明大黃素殺傷腫瘤細(xì)胞的機制與阿霉素、柔紅霉素可能不同。由此可見大黃素能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性,但其作用機制有待進一步研究。 5 結(jié)語 大黃素是中藥大黃的主要有效成分之一。其抗腫瘤作用具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點,為近年來研究的熱點。大黃素抗腫瘤作用的分子機制研究雖有較大進展,但仍有待進一步深入研究,如體外研究多,體內(nèi)研究少;誘導(dǎo)凋亡、分化的研究大部分停留在對現(xiàn)象的觀察及個別指標(biāo)的檢測上; 逆轉(zhuǎn)MDR 的研究作用靶點較單一,要與現(xiàn)代細(xì)胞與分子生物學(xué)結(jié)合起來進一步探明其作用機制和靶點。如何從多層次、多學(xué)科對其抗腫瘤作用機理進行具體化、客觀化、定性定量的研究,以進一步揭示其奧秘,尚有待醫(yī)學(xué)科研工作者不斷努力。 附：長沙上禾生物科技有限公司現(xiàn)有不同規(guī)格大黃素產(chǎn)品，其中規(guī)格包括大黃素98%，大黃素90%。歡迎咨詢。聯(lián)系電話：0731-84213302。 參考文獻: [1] 李秀才. 大黃的研究進展[J] . 中國藥學(xué)雜志,1998 ,33 (10) :581. 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