五環(huán)三萜類化合物是一類重要的天然產(chǎn)物，大多以游離形式或者與糖結(jié)合成苷的形式廣泛存在于自然界中。熊果酸(ursolic acid)又名烏索酸、烏蘇酸，屬于香樹脂烷(r,-amyrin)型五環(huán)三萜類化合物。1990 年，日本將熊果酸列為最有希望的癌化學(xué)預(yù)防藥物之一。大量研究表明，熊果酸及五環(huán)三萜同類物具有抗腫瘤、抗HIV、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、增強(qiáng)免疫功能和降血脂等多種生物學(xué)活性。近年來，國內(nèi)外學(xué)者圍繞熊果酸及五環(huán)三萜同類物的藥理學(xué)作用、以及新五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)做了大量的研究工作，取得了豐碩的成果，這些成果亦展示了五環(huán)三萜廣泛的應(yīng)用前景，為五環(huán)三萜的綜合開發(fā)利用提供了可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1 熊果酸及五環(huán)三萜同類物的結(jié)構(gòu)與分類
目前已發(fā)現(xiàn)的三萜類化合物多數(shù)為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜。五環(huán)三萜類成分在藥用植物中較為常見，主要的結(jié)構(gòu)類型有烏蘇烷型、齊墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型等。
烏蘇烷(IllSane)型又稱香樹脂烷(r,-amyrane) 型，如熊果酸、積雪草酸 、薔薇酸 引、坡模酸I 、2-羥基烏蘇酸 ；齊墩果烷(oleanane)型如齊墩果酸、甘草酸、甘草次酸、絲石竹皂苷元 引、蒲公英萜醇 、刺囊酸等；羽扇豆烷(1upane)型如白樺脂醇、白樺脂酸、羽扇豆醇、乙酸羽扇豆醇酯等；木栓烷(friedeiane) 型如木栓酮、雷公藤紅素等。
2 熊果酸及五環(huán)三萜同類物在植物中的分布
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在自然界已有34科108種植物中能分離得到熊果酸，主要分布在女貞子、山楂、珍珠菜、夏枯草、車前草、甘草、連翹和苦丁茶等藥用植物中。齊墩果酸是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于約60科190種植物中，如：青葉膽全草、白花蛇舌草、女貞果實(shí)等，以游離形式或與糖結(jié)合成苷存在。就冬青科苦丁茶而言，目前發(fā)現(xiàn)含量最豐富的五環(huán)三萜類化合物是熊果酸和齊墩果酸，主要存在于苦丁茶冬青、大葉冬青的枸骨嫩芽和功能葉之中。除此之外，冬青科苦丁茶中尚含有若干種含量較低的其它五環(huán)三萜類化合物。人們在大葉冬青中分離鑒定了13種新型三萜皂苷和7種三萜苷元；在苦丁茶冬青中分離鑒定了21種新型三萜皂苷和18種三萜苷元。所有25種三萜苷元均屬于五環(huán)三萜，其中齊墩果烷酸和斯阿樹脂酸屬于齊墩果烷型，冬青苦丁醇C為羽扇豆烷型，其余22種均為烏蘇烷型。在苦丁茶冬青的三萜苷元中，包括7種苦丁內(nèi)酯A-G，冬青苦丁醇A為另一種結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯，而在大葉冬青中尚未見報導(dǎo)上述內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。到目前為止，人們已經(jīng)在冬青屬藥用植物中發(fā)現(xiàn)了大約130種三萜皂苷化合物，為開發(fā)利用這類植物打下了良好的基礎(chǔ)。
珍珠菜屬植物在我國分布廣泛，資源豐富，且大多為我國特有種。從珍珠菜屬植物中發(fā)現(xiàn)的三萜皂苷的苷元均為齊墩果烷型，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)，可將皂苷分為13，28-環(huán)氧一齊墩果烷型(I型)和12-烯一齊墩果烷型(Ⅱ型)，其中游離的五環(huán)三萜包括矮桃 (Lysimachia clethroides)中的羽扇豆醇(1upeo1)、黃連花(Lysimachia clethroides)中的齊墩果酸(oleanolic acid)和 一香樹脂醇(B-amyrin)。
甘草是重要的傳統(tǒng)中草藥，甘草屬植物中三萜類化學(xué)成分具有含量高、生理活性強(qiáng)的特點(diǎn)。由于具有強(qiáng)的生理活性和高的藥用價值，甘草屬植物中三萜類化學(xué)成分得到了廣泛研究和應(yīng)有。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)，五環(huán)三萜類化合物存在于所有甘草屬植物中，共分離鑒定了7種結(jié)構(gòu)類型，61種三萜類化合物，如甘草皂甙、甘草酸、甘草次酸及其衍生物等。
山楂為薔薇科植物山楂(Crataegu pinnatifida Bge．)或山里紅(Crataeguspinnatifida Bge.val.major N.E.Br.)的干燥成熟果實(shí)，具有消食健胃、行氣散瘀的作用。山楂含槲皮素、蘆丁、金絲桃苷等黃酮類及熊果酸、山楂酸、齊墩果酸等三萜類有效成分，山楂中熊果酸含量相對較高，為其主要活性成分。
3 熊果酸及五環(huán)三萜同類物的藥理作用
大量研究表明，含五環(huán)三萜母核的萜類化合物具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性，尤其在抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗HIV和護(hù)肝等方面顯現(xiàn)出令人關(guān)注的藥理特性，已被大量進(jìn)行動物試驗(yàn)和臨床預(yù)試研究，并且在治療腫瘤、肝炎和生產(chǎn)化妝品等方面開發(fā)了許多藥用產(chǎn)品，其中，研究應(yīng)用較多的是熊果酸和齊墩果酸。
3.1 抗腫瘤活性
五環(huán)三萜的抗腫瘤作用機(jī)制研究非常廣泛，在抗腫瘤藥物的篩選中也獲得了不少有活性的化合物，而且這些化合物抗腫瘤作用呈現(xiàn)多部位、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，既能使藥物長時間持續(xù)發(fā)揮效力，又能使患者帶瘤生存時間延長，使其有望成為新一代的抗腫瘤藥物。
研究表明，熊果酸對小鼠腫瘤具有明顯抑制生長作用，能抑制白血病細(xì)胞HL-60t l、抑制并殺傷人紅白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞和人舌鱗癌細(xì)胞株 TSCCa細(xì)胞增殖，其作用機(jī)理是抗增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。熊果酸對KB腫瘤細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT- 8、乳腺癌細(xì)胞MCF-7和CCRF—CEM同樣具有細(xì)胞毒性作用。
雷公藤紅素對人纖維肉瘤細(xì)胞株HT-108、肺癌細(xì)胞株LU-1、結(jié)腸癌細(xì)胞株COL-2等具有細(xì)胞毒活性口 ；絲石竹皂苷元具有抗癌活性，經(jīng)體外抗癌活性試驗(yàn)，對L1210、CCER--CEM、LS174T這3種癌細(xì)胞的IC50均為5 mg／ml吲；蒲公英萜醇具有抗?jié)兓钚�，可以作為癌癥的化學(xué)預(yù)防劑；刺囊酸通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而表現(xiàn)出細(xì)胞毒活性；2 OL一羥基烏蘇酸對人的各種腫瘤細(xì)胞(如KB、A549、HCT-8、P388)均具有較強(qiáng)的抑制活性 。
3.2 抗炎、抗菌作用
大量實(shí)驗(yàn)研究表明，大多數(shù)五環(huán)三萜皂苷具有抗炎作用，并已應(yīng)用于臨床。白樺脂酸及其衍生物能通過抑制炎癥過程中具有重要作用的磷脂酶A2(PLA2) 的活性，從而抑制炎癥進(jìn)展。H.Ismaili等的 研究表明，從唇形科百里香屬植物(Thymus broussonetii和 Thymus willdenowii)枝葉氯仿提取物中分離得到具有抗炎活性的主要化學(xué)成分為齊墩果酸和熊果酸。木栓酮具有抗炎作用，腹腔注射30 mg／kg，對角叉菜膠引起的大鼠足水腫的抑制率為1 7.0％，其還有抑制真菌生長的作用。薔薇科懸鉤子屬烏泡子(Rubus parkeri Hance)，其根提取的薔薇酸具有抗炎和抗菌作用。從衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f)的根皮中得到的五環(huán)三萜化合物Demethylzeylasteral 具有抗菌和免疫抑制等多種作用，1000g／ml濃度時對107G 有抗菌活性n 。
3．3 護(hù)肝作用
五環(huán)三萜類部分化合物具有保肝活性，其中齊墩果烷、甘草酸等已作為保肝藥物在臨床分別應(yīng)用于急性黃膽型肝炎和病毒性肝炎的治療。在20世紀(jì)70年代人們便已開始了對齊墩果烷保肝作用的研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)齊墩果烷治療后的四氯化碳中毒大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯下降。80年代人們又通過組織病理學(xué)的檢查進(jìn)一步證實(shí)了齊墩果烷的保肝作用。目前，五環(huán)三萜皂苷化合物如熊果酸、齊墩果酸護(hù)肝效應(yīng)的作用具體機(jī)制還不甚明確，但其作用機(jī)制可能主要與其抗氧化、抗炎效應(yīng)以及對藥物代謝酶的作用有關(guān)。
3．4 抗HIV作用
當(dāng)前有關(guān)艾滋病的預(yù)防和治療已成為人類所面臨的巨大難題，隨著中藥的現(xiàn)代化，中醫(yī)藥治療艾滋病已取得長足的發(fā)展，尤其是五環(huán)三萜的抗HIV研究在近幾十年已有很大進(jìn)展，大量的研究發(fā)現(xiàn)其在抗HIV 的治療上已經(jīng)可以和目前市面上有效的抗HIV主導(dǎo)藥物藥效相媲美，是一種非常具有潛力的抗HIV藥物，具有廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。
熊果酸對HIV-1蛋白酶活性有強(qiáng)的抑制作用[2 。對樺木酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將C3位羥基改造成酯，提高了抑制HIv-1的活性 。從雷公藤根皮中得到的五環(huán)三萜化合物Salaspermic acid具有抗HIV的活性 。
3．5 其它藥理活性
T.J.Raphael等報道甘草酸、熊果酸、齊墩果酸等具有免疫調(diào)節(jié)活性，能提高白細(xì)胞總數(shù)和骨髓細(xì)胞數(shù)量，并抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)。譚仁祥等研究證實(shí)了熊果酸的抗抑郁作用，并將含有熊果酸的紫蘇提取物作為治療抑郁癥的藥物。以熊果酸為主要成分的女貞葉提取物制成的膠囊藥劑主要用于肝腎陰虛、陰虛陽亢癥所致的原發(fā)性高脂血癥，是我國批準(zhǔn)的二類新藥。作為化妝品，熊果酸性質(zhì)穩(wěn)定，顏色和氣味不隨時間改變，而且有很好的觸摸感，因此在美容護(hù)膚品中有廣泛的應(yīng)用。另外熊果酸作為藥引子于常用的局部用藥劑型(如：軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑)中對抗病毒藥阿昔洛韋可產(chǎn)生極佳的促進(jìn)吸收效果。雷公藤提取物能用于治療類風(fēng)濕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。樺木科樺木屬植物白樺(B e t u Z a platyphylla Suk．)樹皮中含有的白樺脂酸具鎮(zhèn)咳祛痰作用。羽扇豆醇具有降血壓活性，給予大鼠靜脈注射 5 mg/kg、15 mg/kg，大鼠的平均動脈血壓分別降44％、 52％，而乙酸羽扇豆醇酯具有更加明顯的作用。
五環(huán)三萜類化合物在自然界種類繁多，分布廣泛，資源豐富。多年來，關(guān)于五環(huán)三萜類化合物的結(jié)構(gòu)和活性研究積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。大量研究表明，含五環(huán)三萜母核的萜類化合物具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性，尤其在抗炎、護(hù)肝、抗腫瘤以及機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等方面已經(jīng)顯現(xiàn)出令人關(guān)注的藥理特性。尤其是近年來廣泛使用紫外與可見光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜、質(zhì)譜等現(xiàn)代儀器分析手段，不少學(xué)者整理了大量數(shù)據(jù)，總結(jié)出一些規(guī)律，對五環(huán)三萜類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定研究提供了很大幫助。由于五環(huán)三萜生產(chǎn)工藝復(fù)雜、藥理學(xué)作用機(jī)制不夠明確、體內(nèi)生物利用度低，使其在臨床上運(yùn)用還不夠廣泛，因此有必要進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，特別是化學(xué)成分和藥理作用之間關(guān)系的研究。隨著化學(xué)研究的進(jìn)展，對單體成分生理活性的研究也趨于廣泛和深入，相信在不久的將來五環(huán)三萜類化合物將成為各種藥物中的重要組成部分。
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熊果酸及五環(huán)三萜同類物的研究進(jìn)展 
