雷公藤甲素代謝特征 | 雷公藤甲素代謝特征 |
| 發(fā)布時(shí)間:2020-12-10 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):946 |
| 代謝特征 雷公藤甲素在體內(nèi)代謝很快，通過比較po和iv兩種給藥方式發(fā)現(xiàn)，在5 min內(nèi)可以在血漿中檢測到代謝物，表明雷公藤甲素的代謝轉(zhuǎn)化速度在兩種給藥方式下都很快。當(dāng)大鼠ig給予雷公藤甲素與雷公藤紅素混合液后，僅在大鼠血清中發(fā)現(xiàn)原型藥物，但在尿樣中檢測到雷公藤甲素的3種代謝產(chǎn)物，推測分別為其單羥基化代謝產(chǎn)物、環(huán)氧化水解開環(huán)代謝產(chǎn)物及谷胱甘肽結(jié)合物；在糞中檢測到1種代謝產(chǎn)物，推測為雷公藤甲素的另一種單羥基化代謝產(chǎn)物，但是膽汁未檢測出羥基代謝物，在大鼠肝微粒體溫孵體系中，也可檢測出雷公藤甲素的3種羥基化代謝物[14, 15]。Li等[16]研究了人和大鼠的肝微粒體中細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系對雷公藤甲素的代謝作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素在大鼠肝微粒體中被轉(zhuǎn)化為4種代謝產(chǎn)物，在人肝微粒體中被轉(zhuǎn)化為3種代謝產(chǎn)物，且均為雷公藤甲素的單羥基化代謝物。另外，雷公藤甲素在人體肝臟中的代謝介導(dǎo)主要為CYP3A4和CYP2C19，其中CYP3A4是雷公藤甲素羥基化的主要代謝酶[17]。此外，雷公藤甲素的代謝行為還受其他藥物的影響，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素與地塞米松合用后，雷公藤甲素的代謝行為顯著改變，地塞米松可以誘導(dǎo)CYP3A的活性，從而加速雷公藤甲素在體內(nèi)的代謝，并能顯著增加1種雷公藤甲素單羥基化代謝產(chǎn)物的生成[18]。 性別也可能是影響雷公藤甲素代謝差異的原因之一，研究發(fā)現(xiàn)雄性SD大鼠對雷公藤甲素的代謝速率明顯高于雌性大鼠，提示可能是雄性某一特異性的P450酶參與了雷公藤甲素的代謝。根據(jù)進(jìn)一步的酶抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測，雷公藤甲素在雄性大鼠體內(nèi)代謝快、毒性小的原因可能為CYP3A2在雄性大鼠肝臟的特異性表達(dá)[19]。通過新生期大鼠sc谷氨酸鈉（MSG），選擇性造成大鼠生長激素分泌缺失，改變性別依賴性肝臟代謝酶表達(dá)的方法，發(fā)現(xiàn)MSG對雌鼠體內(nèi)的CYP3A2表達(dá)及酶活性無明顯影響；但使在雄性大鼠肝臟內(nèi)CYP3A2的高度表達(dá)降為痕量，CYP3A相關(guān)的紅霉素脫甲基活性也顯著降低，接近雌鼠水平。與CYP3A的表達(dá)和活性變化相類似，在MSG處理的大鼠體內(nèi)，雷公藤甲素的代謝幾乎不存在性別差異[20]。 相同濃度下，雷公藤甲素與犬血漿結(jié)合率最高，其與大鼠、人血漿結(jié)合率相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而大鼠與人血漿之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各種屬血漿蛋白結(jié)合率與藥物濃度無明顯依賴關(guān)系
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