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陳為烤1，居文政2，談恒山3

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京2l0029；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京210029；3南京軍區(qū)總醫(yī)院，南京210002)

摘要  綠原酸具有廣泛的藥理活性，尤其抗氧化作用非常顯著，近年來(lái)逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文綜述了綠原酸在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的具體過(guò)程，并對(duì)一些環(huán)節(jié)上可能產(chǎn)生的藥物相互作用作了推測(cè)，以期為綠原酸的新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞  綠原酸；體內(nèi)過(guò)程；藥物相互作用

    綠原酸(Chlorogenic acid)屬于多元酚酸中的羥基肉桂酸類(lèi)化合物，是咖啡酸和奎寧酸縮合而成的5一咖啡�；�奎寧酸酯。它被認(rèn)為是許多清熱解毒類(lèi)中藥(如金銀花、忍冬藤、魚(yú)腥草、茵陳蒿、梔子等)抗菌解毒、消炎利膽的主要有效成分，通常被作為定性甚至定量的指標(biāo)[1]。同時(shí)由含綠原酸中藥注射劑引起的不良反應(yīng)引起了廣泛的關(guān)注，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心還專(zhuān)門(mén)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了開(kāi)放性討論，并根據(jù)討論的結(jié)果形成了總結(jié)報(bào)告，對(duì)社會(huì)進(jìn)行了公布。此外隨著臨床用藥的多樣化，由含綠原酸藥物在藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)上的相互作用所引起的不良反應(yīng)也是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題，現(xiàn)對(duì)其體內(nèi)過(guò)程(包括吸收、分布、代謝和排泄)以及在這些環(huán)節(jié)上可能存在的藥物相互作用作一綜述。

1綠原酸的體內(nèi)過(guò)程

1．1 藥動(dòng)學(xué)過(guò)程何心等[2]研究表明，綠原酸經(jīng)大鼠頸靜脈給藥(1．2 mg／kg)后在體內(nèi)呈二室開(kāi)放模型分布，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Vc=0.08L，Ke=3.48h-l，K12=2.44h-l，K2l=1.05h-l，T1／2=0.20h，α=6.51h-l，β=0.62h-，AUC=2.32μg．h．m1-1。這些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并不能代表中藥復(fù)方中綠原酸的藥動(dòng)學(xué)行為，如雙黃連粉針60mg/kg經(jīng)大鼠靜脈給藥后，綠原酸在體內(nèi)仍呈二室模型，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為Ve=0.09L，Ke=0.68h．1，K12=2.66h-1，K21=1．67h．1，T1／2=1．14h，α=4.77h-1，β=0.55h-1，AUC=1.73μg．h．m1-l[3]。而高榮等[4]研究比較了大鼠單次靜注銀黃注射液(0．5mL／kg，相當(dāng)于1．0mg／蠔綠原酸)和灌胃給予銀黃口服液(20mL／kg，相當(dāng)于44mg／kg綠原酸)后表明，靜注后綠原酸在大鼠體內(nèi)呈三室模型分布，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為T(mén)l／2a=0.052 h-l，Tl／2β=0.425 h-1，Tl／2γ=8．041 h-l，Vd=18．656 L．Kg-l，CL=1．607 L．h-1．kg-l，AUC=8．264μg．h．ml-l；口服后血漿中幾乎檢測(cè)不到綠原酸，分析可能是腸道菌群轉(zhuǎn)化為各種酚酸后被吸收。此外，Li等[5]采用直腸給藥方式分別給予大鼠銀黃顆粒1．12gb和4．5g／kg(分別相當(dāng)于20mg/kg和80mg/kg綠原酸)，然后分別測(cè)定給藥后0，l0，20，30，45，60，90，120，180，240min的血藥濃度，通過(guò)擬合的藥時(shí)曲線發(fā)現(xiàn)，Cmax大約在30min后出現(xiàn)；并且隨著劑量從20-80 mg／kg增加時(shí)，半衰期和AUC也隨之增加，其中Auc的增加和劑量增加不成比例，這些結(jié)果表明綠原酸在體內(nèi)是一個(gè)非線性分布的過(guò)程。

    從上述文獻(xiàn)報(bào)道中可以看出，綠原酸的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程與藥物劑型、劑量和給藥方式密切相關(guān)。不同的劑型、劑量和給藥方式，綠原酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能存在著較大差別，提示臨床用藥時(shí)必須注意這些問(wèn)題。

1．2吸收Lafay等[6]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胃結(jié)扎大鼠口服綠原酸后30min，在胃動(dòng)脈和靜脈中只發(fā)現(xiàn)了綠原酸，表明其在胃中以原形迅速吸收，并提出吸收可能是通過(guò)膽移位酶轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行。但Caco-2細(xì)胞模型研究表明綠原酸的吸收機(jī)理也可能是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。綠原酸進(jìn)入小腸后，幾乎以原形吸收(水解成咖啡酸的量約l％)[8]，小腸吸收和排泄的量進(jìn)一步經(jīng)Margreet等[9]的大鼠回腸造口術(shù)試驗(yàn)得到了闡述：約l／3(33±17％)的口服綠原酸在小腸中吸收入血液循環(huán)；而約2／3(66．7±16．5％)的綠原酸則進(jìn)入了盲腸、結(jié)腸部位。這些部位中的菌群酯酶經(jīng)另項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)具有水解活性[10]，可對(duì)綠原酸進(jìn)行廣泛的微生物轉(zhuǎn)化[11,12]，形成各種代謝物(無(wú)游離咖啡酸和奎寧酸[11])后進(jìn)入血液循環(huán)，因此可以說(shuō)口服綠原酸的生物利用度很大程度上取決于腸道菌群的代謝[13]，即生物利用度低的原因可以歸結(jié)為綠原酸在腸道中的廣泛代謝[14]。此外，綠原酸經(jīng)大鼠腹腔注射后，因易于透過(guò)血管，吸收迅速，在血漿中很快檢測(cè)到了綠原酸[8]。

1．3分布綠原酸進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，可和人血清蛋白(HsA)的IIA位點(diǎn)結(jié)合，并隨藥物和HsA摩爾數(shù)之比不同而異。當(dāng)比值1~10時(shí)，綠原酸和HsA以l：1結(jié)合，而比值為10~30時(shí)，則以2：l結(jié)合[15]。有報(bào)道這種結(jié)合可能導(dǎo)致綠原酸發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，認(rèn)為綠原酸是一種半抗原，同血清蛋白的氨基結(jié)合后會(huì)生成致敏性很強(qiáng)的抗原[16]。但Laurencel等[17]叫則認(rèn)為這種結(jié)合不是綠原酸引起過(guò)敏反應(yīng)的根源，問(wèn)題的關(guān)鍵在于綠原酸樣品中的污染物。目前對(duì)這一問(wèn)題仍然沒(méi)有定論。

1．4代謝

1．4．1 綠原酸在腸道中的代謝綠原酸口服后，在胃液和十二指腸液中穩(wěn)定性很好，99％不水解[9,18]。進(jìn)入小腸后，因該部位的酯酶無(wú)水解活性[10]，99％綠原酸以原形存在[8]。2／3[9]未在小腸中吸收的綠原酸進(jìn)人盲腸、結(jié)腸后，在腸道菌群酯酶[10]的水解作用下生成咖啡酸和奎寧酸，然后各自經(jīng)進(jìn)一步微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生各種代謝物。許多文獻(xiàn)對(duì)這一過(guò)程作了報(bào)道．Conthier等[11]經(jīng)體外糞樣共孵發(fā)現(xiàn)，綠原酸經(jīng)菌群轉(zhuǎn)化的最終產(chǎn)物主要是3．羥基苯丙酸(3-HTP)和苯甲酸，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有游離咖啡酸和奎寧酸的存在。但Rechner等[12]引則未檢測(cè)到苯甲酸，測(cè)到的主要降解產(chǎn)物為二氫咖啡酸(DHCA)、3-HTP和3-苯丙酸，并發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物的種類(lèi)及組成隨綠原酸濃度和個(gè)體腸道菌群組成的不同而不同。此外，整體動(dòng)物和人口服綠原酸后，在B一葡萄糖醛酸酶和硫酸酶處理后的尿樣中，發(fā)現(xiàn)了一系列微生物轉(zhuǎn)化來(lái)源的苯甲酸、苯丙酸、馬尿酸衍生物及間位香豆酸等酚酸代謝物[8,13,18~20]，相關(guān)的代謝過(guò)程見(jiàn)圖l[19]。這些文獻(xiàn)報(bào)道說(shuō)明了口服綠原酸的代謝主要在腸道菌群中發(fā)生。

1．4．2 綠原酸在肝臟中的代謝Azuma等哺。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔注射綠原酸后，在血漿中迅速檢測(cè)到了咖啡酸的葡萄糖醛酸結(jié)合物，說(shuō)明了綠原酸在體內(nèi)組織中水解生成了咖啡酸。但血漿和肝臟中的酯酶并無(wú)水解活性¨⋯，因此相應(yīng)的水解機(jī)理仍不清楚，同時(shí)也不清楚是在血漿還是在肝臟發(fā)生了綠原酸的水解及咖啡酸的結(jié)合。此外，經(jīng)體外分離大鼠肝微粒體溫孵發(fā)現(xiàn)，綠原酸可在肝CYP2El催化作用下同谷胱甘肽(GSH)結(jié)合，這個(gè)過(guò)程可被細(xì)胞色素P450的非特異性抑制劑芐基咪唑(beIlzy-limidazole)所抑制[21]；同時(shí)結(jié)合放射性同位素標(biāo)記法確定了兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)參與了綠原酸的O-甲基化反應(yīng)[21]，但CYP2El和COMT的代謝產(chǎn)物未見(jiàn)報(bào)道。另項(xiàng)體外研究表明，線粒體對(duì)綠原酸的氧化代謝發(fā)生在結(jié)構(gòu)中的奎寧酸部降，分上，即C2或C6位發(fā)生了羰基化，生成了相應(yīng)的羰基化物[23],但參與代謝的具體氧化酶種類(lèi)則未提及。另外，Ⅱ相代謝中的葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合也是綠原酸的肝代謝途徑之一，因?yàn)樵谘獦踊蚰驑臃治鲋邪l(fā)現(xiàn)了兩者同綠原酸結(jié)合物的存在[8.20]，其中靜注后的綠原酸葡萄糖醛酸結(jié)合率為(6．2±3．9)％[20]。總之，綠原酸在肝臟中的I相及Ⅱ相代謝仍存在著許多不確定性。

1．5排泄  目前研究中只發(fā)現(xiàn)腎臟參與了綠原酸的排泄。而在膽汁中未能回收到綠原酸[25]，其他的排泄途徑則未見(jiàn)報(bào)道。并且發(fā)現(xiàn)尿液中綠原酸的回收率隨給藥途徑(口服或靜注)不同而異。同時(shí)不同的文獻(xiàn)對(duì)同一種給藥途徑的結(jié)果報(bào)道也不盡一致，如口服綠原酸后，尿樣中綠原酸的回收率為(O.29±O．15)％[9]或0．8％[13]或1．7％[19]，也有在尿液中未檢測(cè)到綠原 酸的[8,18,20]。而經(jīng)大鼠靜注綠原酸后，在尿液中則回收了(9．2±6．8)％的綠原酸，包括(3．O±3．1)％游離態(tài)和(6．2±3．9)％葡萄糖醛酸結(jié)合態(tài)[18]。

    此外，綠原酸在腸道菌群轉(zhuǎn)化并得以吸收入血的大量酚酸代謝物也在尿液中檢測(cè)到，其中馬尿酸量最 多(約50％)，3-羥基苯丙酸(3-HTP)和間位香豆酸的量次之，其它酚酸代謝物的含量均較低[8,13,17,19,20]。以上結(jié)果說(shuō)明腎臟參與了少量綠原酸和大量酚酸代謝物的排泄過(guò)程。

   此外，蔡青等[25]對(duì)綠原酸經(jīng)腎的排泄機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)綠原酸和氨芐青霉素合用24h的排出率較單用時(shí)有明顯下同時(shí)因氨芐青霉素是通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌排泄的，因此推測(cè)綠原酸的排泄也可能經(jīng)過(guò)腎小管分泌進(jìn)行。

2綠原酸可能存在的藥物相互作用

    腸道菌群失調(diào)將使綠原酸的吸收發(fā)生障礙。而抗菌藥物的使用和菌群失調(diào)有著密切的關(guān)系，特別當(dāng)抗生素使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、同時(shí)合用多種抗生素及抗生素作用較強(qiáng)(尤其是碳青酶烯和第三代頭孢類(lèi)抗生素)的情況下更易發(fā)生菌群失調(diào)[26]。此外，綠原酸和氨芐青霉素合用后，還會(huì)導(dǎo)致兩者的排出量比單用時(shí)明顯減少[25]。因此，口服含綠原酸制劑后必須謹(jǐn)慎使用抗菌藥物。

    人血清蛋白(HsA)的IIA位點(diǎn)很容易和中等大小的有機(jī)陰離子(如阿司匹林、芐基青霉素、華法林等)及膽紅素[27]和漢黃芩素[28]相結(jié)合。因此在綠原酸和這些藥物合用時(shí)，可能會(huì)相互影響各自血漿中游離藥物的濃度，進(jìn)而改變藥物原有的藥理效應(yīng)，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。

    綠原酸可能通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌排泄，因此經(jīng)此種途徑排泄的藥物(如丙磺舒、噻嗪類(lèi)利尿藥、水楊酸鹽、保泰松等)，在合用含綠原酸制劑時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致藥物原有療效的增強(qiáng)或降低。另外，體內(nèi)嘌呤的代謝物尿酸也是通過(guò)腎小管分泌排泄的，綠原酸的存在會(huì)減少尿酸的排泄，從而誘發(fā)痛風(fēng)的發(fā)生。

3 展望

    綠原酸是一種抗氧化性很強(qiáng)的多元酚化合物，具有廣闊的應(yīng)用前景。它不但在中藥中普遍存在，而且還是咖啡等飲料和食物中含量豐富的成分。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)綠原酸的研究正逐步深入，新的藥理作用及機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，但體內(nèi)過(guò)程(即吸收、分布、代謝和排泄)的研究卻存在著諸多問(wèn)題：①綠原酸和人血清蛋白(HsA)的結(jié)合率為多少不清楚，體內(nèi)分布情況也未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道；②綠原酸同體外肝細(xì)胞及其線粒體和微粒體共孵的結(jié)果并不能完全真實(shí)反映綠原酸在體內(nèi)肝細(xì)胞中的代謝概況，同時(shí)肝細(xì)胞中參與相關(guān)代謝的酶(特別是細(xì)胞色素P450方面)的種類(lèi)、代謝機(jī)制及代謝產(chǎn)物尚未研究清楚；③綠原酸在胃及小腸中的原形吸收量高達(dá)l／3，而最后尿中的原形回收率卻很低((2％)，甚至檢測(cè)不到，是通過(guò)膽汁排泄了，還是經(jīng)其他途徑消除了，仍然不了解；④口服綠原酸有2／3的量進(jìn)入了結(jié)腸及其菌群，但最后經(jīng)糞便的原形排出量尚不清楚；⑤現(xiàn)有對(duì)綠原酸體內(nèi)過(guò)程的研究大多基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，而動(dòng)物和人具有種屬上的差異，因此這些結(jié)果并不能完全符合綠原酸在人體內(nèi)的真實(shí)過(guò)程。這些方面的研究有待進(jìn)一步開(kāi)展，以闡明綠原酸體內(nèi)過(guò)程的詳細(xì)信息及每一環(huán)節(jié)可能存在的藥物相互作用，從而為其在新藥開(kāi)發(fā)及臨床上的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)，這是未來(lái)研究的重要方向。