藤茶提取物二氫楊梅素的藥理作用(上禾生物) | 藤茶提取物二氫楊梅素的藥理作用(上禾生物) |
| 發(fā)布時間:2021-05-06 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):864 |
藤茶提取物二氫楊梅素的藥理作用(上禾生物)
1.1 抗炎、鎮(zhèn)痛與抑菌 藤茶最初在民間用作日常飲用茶，《草本便方》記載：“藤茶葉甘溫消渴，諸氣鼓脹月活，丹停氣腫下盅毒，利便通腸代茶喝”[5]。湖南、福建、廣西等地方中藥材標準中明確指出藤茶具有清熱解毒、利濕消腫、消炎抗菌、清熱利尿的功效[6-8]。近代藥理學研究發(fā)現(xiàn)藤茶中的二氫楊梅素對各種供試細菌，包括球菌、桿菌、革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有明顯的抑制效果，對酵母菌和霉菌也有一定抑制作用，同時隨著二氫楊梅素濃度升高，抗菌力增強，進一步說明二氫楊梅素是藤茶抗菌的主要成分[9]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，藤茶抗菌作用機制主要通過抑制細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的巨噬細胞RAW264.7釋放致炎因子白細胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）起作用[10]。此外，藤茶能明顯抑制小鼠耳廓腫脹實驗中的耳腫脹程度，扭體實驗中的扭體次數(shù)[11]；楊書珍等[12]發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素作為食品防腐劑效果優(yōu)于苯甲酸�，F(xiàn)代藥理學研究與中藥書籍所記載的藤茶功效、主治頗為相符，為藤茶在抗炎、鎮(zhèn)痛及抑菌方面的進一步應用提供理論實踐基礎。  1.2 抗腫瘤 二氫楊梅素通過抑制肝癌細胞、乳腺癌細胞、卵巢癌細胞、前列腺癌細胞、膀胱癌細胞及骨肉瘤細胞的增殖，誘導癌細胞凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用（表1）。 圖片 1.2.1 肝癌 肝癌即肝臟惡性腫瘤，主要包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟上皮或間葉組織，是我國高發(fā)、危害極大的惡性腫瘤。其中二氫楊梅素抗肝癌作用機制主要包括：①上調ERK1/2、p38蛋白激酶、JNK或p53蛋白激酶磷酸化，調控MMP-9或Bax/Bcl-2信號，抑制肝癌細胞的黏附、遷移和侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡[13-15]；②通過ERK1/2、AMPK和PI3K/PDK1/Akt信號通路，抑制LC3-II和Bcl-1表達，抑制mTOR激活，誘導自噬[16]；③通過降低CDK1活性，誘導G2/M細胞周期阻滯，抑制腫瘤細胞增殖與分化[17]；④下調Notch1表達，誘導腫瘤細胞自噬凋亡[18]；⑤下調Akt表達和Ser473位點磷酸化水平，抑制Bad Ser136和Ser112位點磷酸化、Bcl-2表達，促進caspase-3剪切激活，誘導腫瘤細胞凋亡[19]；⑥通過TGF-β信號途徑誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗肝癌作用[20]。 1.2.2 乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高居女性惡性腫瘤首位。早期體外實驗顯示二氫楊梅素誘導人乳腺癌細胞MCF-7中PTEN去甲基化，劑量依賴性降低MCF-7細胞活力，有效抑制癌細胞快速增殖、轉移[21]。乳腺癌細胞對二氫楊梅素敏感性為MDA-MB-231＞MCF-7/A＞MCF-7[22-23]。二氫楊梅素作用于Bcl-2和趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）、caspase-3/9，Bcl-2通過mTOR信號途徑抑制乳腺癌細胞增殖、遷移和入侵[24-28]。 1.2.3 卵巢癌 近幾年卵巢癌已成為最嚴重的一種婦科惡性腫瘤。腫瘤細胞中IAPs表達上調直接導致腫瘤細胞出現(xiàn)耐藥性。近期，Xu等[29]研究顯示二氫楊梅素濃度依賴性下調IAPs家族蛋白Survivin，誘導細胞凋亡并激活自噬相關信號途徑，抑制卵巢癌細胞A2780和SKOV3分化。 1.2.4 其他腫瘤 二氫楊梅素還可以通過清除致癌物質亞硝酸鹽，抑制N-亞硝胺的生成及PC-3前列腺癌細胞增殖[30]。Wang等[31]提出二氫楊梅素通過抑制caspase-3和caspase-9激活，上調Bcl-2對抗骨肉瘤細胞MG63中氧化應激所致的細胞凋亡。 1.3 神經(jīng)保護 1.3.1 AD AD為老年性癡呆癥最常見的一種類型，屬于原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療策略幫助延緩或阻滯其病程。2012年的一項研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素在中樞可作為γ-氨基丁酸（γ-aminobutiricacid，GABA）A型受體變構調節(jié)劑，調控GABA A型受體生理功能[32]。隨后通過對AD基因模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)3個月服用2 mg/kg劑量的二氫楊梅素能夠提高AD模型鼠認知能力、降低焦慮水平以及癲癇易感性。進一步研究證實二氫楊梅素可以有效降低AD模型鼠腦中β-淀粉樣蛋白沉積，恢復突觸后GABA A型受體錨定蛋白gephyrin表達，后者直接調控GABA能神經(jīng)突觸形成和重塑過程，進而糾正海馬扣帶回腦區(qū)神經(jīng)元上GABA A型受體介導的抑制性突觸后異常電活動，改善AD模型小鼠運動及認知功能障礙[33]。 1.3.2 PD PD為另一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要由中腦黑質致密區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元損傷導致多巴胺神經(jīng)遞質進行性衰竭所致。臨床前研究表明ip劑量為5或10 mg/kg的二氫楊梅素能明顯改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的PD模型小鼠運動行為障礙，其機制主要為二氫楊梅素抑制蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（Akt/glycogen synthase kinase 3β，Akt/GSK-3β）信號通路，減少活性氧自由基產(chǎn)生，進而阻斷MPTP引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷[34]。 1.3.3 酒精濫用（alcoholuse disorders） 酒精濫用是最常見的一種物質濫用行為，患者由于重復的酒精暴露導致機體耐受，繼而出現(xiàn)酒精戒斷綜合征、身體/精神依賴性。Shen等[32]研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素能夠對抗酒精過度攝入引起的耐受、焦慮及癲癇樣行為，上述作用可以被苯二氮類拮抗劑氟馬西尼所阻斷，其機制與二氫楊梅素競爭性抑制GABA A型受體上苯二氮類藥物作用位點密切相關。 1.3.4 抑郁癥（majordepression disease） 抑郁癥又稱抑郁障礙，被定義為心境障礙性疾病。以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，其患病率高達11%，目前已影響全球3.4億人口。神經(jīng)炎癥和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平與抑郁癥密切相關。Ren等[35]通過對脂多糖（LPS）誘導的小鼠抑郁模型以及慢性不可預知溫和應激抑郁模型（chronicunpredictable mild stress，CUMS）研究發(fā)現(xiàn)，二氫楊梅素可降低正常小鼠和LPS誘導抑郁模型小鼠的抑郁絕望性行為，緩解CUMS模型小鼠的抑郁樣行為，該作用與二氫楊梅素激活ERK1/2-環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信號、GSK-3βSer-9位點磷酸化，上調BDNF表達以及抑制炎癥反應相關。 1.3.5 其他 研究也發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素能夠明顯降低D-半乳糖誘導的衰老模型大鼠海馬腦區(qū)miR-34a表達，miR-34a與衰老相關的疾病關系密切。進一步實驗發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素通過降低miR-34a、激活沉默信息調節(jié)因子2（silentinformation regulator 2，SIRT1）-mTOR自噬途徑，抑制D-半乳糖誘導的細胞凋亡，緩解海馬腦區(qū)神經(jīng)元中受損的自噬過程，改善腦功能[36]。 以上研究表明，二氫楊梅素不但可以作為GABA抑制性神經(jīng)遞質受體功能調節(jié)分子直接參與腦中神經(jīng)突觸電信號傳遞過程，也可以通過上調神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的表達調控神經(jīng)功能，以及作用于microRNAs影響細胞凋亡及自噬途徑間接修復損傷或衰老的神經(jīng)功能，改善多種神經(jīng)精神疾�。▓D1）。 圖片 1.4 其他作用 二氫楊梅素能明顯增強機體抗氧化能力，抑制小鼠高脂血癥[37]，通過阻斷電壓依賴的鈣通道降低去甲腎上腺素、高鉀、高鈣所致的家兔胸主動脈收縮[38-39]，且在多種糖尿病動物模型中表現(xiàn)出降血糖、提高胰島素敏感性作用[40-43]。此外，二氫楊梅素也表現(xiàn)出保護肝細胞、抗肝纖維化、減少肝損傷、抗肝硬化等多種藥理作用，有望發(fā)展為一種新型的小分子肝臟保護劑[44-47]。 二氫楊梅素能降低內毒素血癥大鼠腎損傷分子-1（kidney injury molecular-1，KIM-1）和血尿素水平，降低腎組織中丙二醛含量和鈣離子濃度，緩解急性腎損傷。腎組織切片影像學檢測顯示二氫楊梅素可明顯降低草酸鈣結晶、減小管腔擴張，對腎結石有一定的防治作用[48]。二氫楊梅素和楊梅素的組合物具有抗乙肝病毒、流感病毒以及冠狀病毒等廣譜抗病毒功效[49]。此外，二氫楊梅素還可抑制艾滋病病毒對靶細胞的吸附及感染能力[50]。姜仕先等[51]研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素對氧化應激誘導的心肌細胞凋亡也具有一定的改善作用。
免 責 申 明： |
