穿心蓮內(nèi)酯類制劑抗新型冠狀病毒肺炎的相關(guān)理論依據(jù)和作用特點 | 穿心蓮內(nèi)酯類制劑抗新型冠狀病毒肺炎的相關(guān)理論依據(jù)和作用特點 |
| 發(fā)布時間:2021-06-03 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):1612 |
摘 要：2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在中國迅速蔓延。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會及各地相關(guān)部門陸續(xù)發(fā)布多個針對COVID-19的診療方案。部分方案推薦喜炎平注射液用于COVID-19的臨床治療。該藥的有效成分為穿心蓮內(nèi)酯總磺化物，為穿心蓮內(nèi)酯的衍生物。其具有清熱解毒、抗菌消炎等功能，對包括病毒性肺炎、上呼吸道感染在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病的治療療效確切，且積累了大量臨床數(shù)據(jù)。穿心蓮內(nèi)酯在COVID-19的治療中具有潛在的抗病毒作用，且能降低患者炎癥水平，改善呼吸道癥狀，抑制并發(fā)細菌感染，提升機體免疫力。同時亦不會帶來激素類藥物的免疫抑制作用，不良反應發(fā)生率低。除此之外，穿心蓮內(nèi)酯有一定的保肝作用和治療心血管疾病的臨床使用經(jīng)驗，提示其可能會對由COVID-19引發(fā)的肝損傷、心臟損傷以及藥物性肝損傷有一定的保護作用，但還有待臨床進一步驗證。對穿心蓮內(nèi)酯的藥理作用和臨床應用進行總結(jié)梳理，從中醫(yī)角度分析COVID-19的病因病機和辯證治法，為穿心蓮內(nèi)酯用于COVID-19的治療提供中醫(yī)理論基礎(chǔ)。
2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）在我國迅速蔓延，截至2020年2月16日24時，據(jù)31個�。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團報告，累計報告確診病例70 548例，累計收到港澳臺地區(qū)通報確診病例87例[1]，并已擴展至境外多個國家和地區(qū)。2020年2月11日，國際病毒分類委員會正式將新型冠狀病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2），世界衛(wèi)生組織將這一病毒導致的疾病命名為COVID-19。目前針對該病毒尚無臨床確認的特效藥物，針對COVID-19的診療方案仍在結(jié)合疾病的救治情況不斷優(yōu)化完善。 基于目前的流行病學調(diào)查，COVID-19患者臨床癥狀以發(fā)熱、乏力、干咳為主，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀。約半數(shù)患者在1周后會出現(xiàn)呼吸困難和/或低血氧癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、血黏度上升和出凝血功能障礙。中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19的臨床經(jīng)驗表明，中醫(yī)藥在改善疾病癥狀、控制病情進展、改善患者情緒、促進康復進程等方面均具有顯著效果，可以全療程、全方位發(fā)揮作用[2]。 國家衛(wèi)生健康委員會連續(xù)發(fā)布了5版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》（以下簡稱診療方案），按照病程進展，將COVID-19治療期分為寒濕郁肺、疫毒閉肺、內(nèi)閉外脫、肺脾氣虛4型。診療方案第4版[3]和第5版[4]的中醫(yī)治療部分推薦在臨床治療期的中期（疫毒閉肺）使用喜炎平注射液（原料為穿心蓮內(nèi)酯總磺化物）治療。同時，在陜西省衛(wèi)生健康委員會[5]（輕癥：熱毒襲肺及外寒內(nèi)熱；重癥：熱毒壅肺）、上海市衛(wèi)生健康委員會[6]（熱毒閉肺）、寧夏回族自治區(qū)中醫(yī)藥管理局[7]（中期：疫毒閉肺）以及河南省衛(wèi)生健康委[8]（中期：熱毒閉肺、燥結(jié)大腸）和武漢市同濟醫(yī)院[9]（重癥/危重癥：疫毒閉肺）等發(fā)布的診療方案或指南中亦推薦應用。 本文通過對喜炎平注射劑的原料穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的文獻進行梳理，綜述其與抗COVID-19相關(guān)的藥理作用和臨床應用，分析其治療COVID-19的理論依據(jù)，并推測可能的作用機制，以期為臨床應用提供參考。 1 穿心蓮內(nèi)酯類制劑 穿心蓮Graphis Paniculata (Burm. f) Ness味苦，性寒，歸心、肺、大腸、膀胱經(jīng)，功擅清熱解毒、涼血、消腫、燥濕，主治外感風熱、溫病初起、肺熱咳喘等癥[10]。穿心蓮內(nèi)酯是從穿心蓮的全草或葉中提取的二萜內(nèi)酯類化合物，是穿心蓮的主要有效成分之一。 穿心蓮內(nèi)酯類制劑的原料主要是穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物，臨床常用劑型包括口服固體制劑和注射劑�？诜腆w制劑多以穿心蓮內(nèi)酯為原料，劑型包括滴丸劑、片劑、膠囊劑等。注射劑的原料為穿心蓮內(nèi)酯衍生物，主要產(chǎn)品有喜炎平注射液、蓮必治注射液、穿琥寧注射液、炎琥寧注射液。 穿心蓮內(nèi)酯類制劑的功效主要是清熱解毒、抗菌消炎、止咳止痢[11]（表1）。目前在中國及亞洲其他國家，穿心蓮內(nèi)酯類制劑廣泛應用于炎癥相關(guān)疾病的治療，如上呼吸道感染、病毒性肺炎、細菌性痢疾等。這些制劑大部分被《中國藥典》2015年版收載，且分別進入《手足口病診療指南》《甲型H1N1流感診療方案》《發(fā)熱伴血小板減少綜合癥防治指南》《普通感冒中醫(yī)診療指南》等多個臨床用藥指南和共識，其療效得到臨床的廣泛認可。 2 穿心蓮內(nèi)酯與COVID-19相關(guān)藥理作用 穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有廣泛的生物活性，研究表明其具有解熱抗炎、抗病毒、抗菌、保肝利膽、調(diào)節(jié)免疫力、抗心血管疾病、抗腫瘤等作用。 2.1 解熱抗炎作用 穿心蓮內(nèi)酯具有較好的解熱抗炎作用。杜紅等[12]考察了穿心蓮內(nèi)酯微乳對3種炎癥模型（醋酸致腹腔毛細血管通透性增強小鼠模型、角叉菜膠氣囊炎大鼠模型、棉球肉芽腫小鼠模型）的抗炎效果，結(jié)果表明其對炎癥各期中表現(xiàn)出的毛細血管通透性增強、滲出液增加、蛋白質(zhì)含量及白細胞游走數(shù)增加、結(jié)締組織增生等均有較強的抑制作用。單敏等[13]通過觀察20例用穿心蓮內(nèi)酯注射液聯(lián)合治療的急性支氣管肺炎患兒的治療效果，證明穿心蓮內(nèi)酯注射液能直接作用于調(diào)節(jié)體溫中樞的介質(zhì)而達到平穩(wěn)體溫的效果。
與皮質(zhì)類固醇和非甾體類抗炎藥不同，穿心蓮內(nèi)酯是特異性核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）抑制劑，NF-κB參與炎癥、免疫、細胞凋亡等多種生理、病理過程的基因調(diào)控，穿心蓮內(nèi)酯通過抑制其信號轉(zhuǎn)導途徑而發(fā)揮抗炎作用[14]。此外，穿心蓮內(nèi)酯的抗炎作用機制還包括[15-22]：①抑制多種絲裂原活化蛋白激酶（MARK）信號通路，包括細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）通路、c-Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）通路、p38 MAPK通路；②調(diào)節(jié)非受體型酪氨酸蛋白激酶-信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（JAK-STAT）信號通路；③抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達；④減少血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、缺氧誘導因子-1（HIF-1α）和內(nèi)皮素-1（ET-1）的生成；⑤下調(diào)白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等炎癥因子的水平。 通過構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)[23]，穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中二萜雙環(huán)及五元內(nèi)酯環(huán)是其解熱抗炎活性的必需結(jié)構(gòu)，而雙鍵的位置和個數(shù)決定其抗炎活性的強弱，具有環(huán)內(nèi)雙鍵的化合物抗炎作用比具有環(huán)外雙鍵的化合物抗炎作用強。同時，對羥基的結(jié)構(gòu)修飾對抗炎活性亦有較大影響。 2.2 抗病毒作用 穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物對多種病毒有抑制作用，如流感病毒、嚴重急性呼吸綜合征（SARS）病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、皰疹病毒、輪狀病毒、柯薩奇病毒A16型、人類免疫缺陷病毒（HIV）等。 在2003年SARS病毒大規(guī)模爆發(fā)時，中國科學院上海藥物所研究發(fā)現(xiàn)，非洲綠猴腎細胞Vero E6在受到SARS病毒侵染時伴隨NF-κB抑制蛋白激酶α（IκBα）蛋白降解的過程，而穿心蓮內(nèi)酯能夠非常有效地保護E6細胞免受SARS病毒侵染，并且抑制病毒復制的滴度[24]。一項穿心蓮內(nèi)酯及其磺化物抗多種類型流感病毒的體外實驗結(jié)果表明，其可抑制細胞凋亡，增加感染動物存活率，減少肺部病理改變，降低病毒載量和由感染誘導的炎性細胞因子表達[17,25]。 穿心蓮內(nèi)酯類化合物抗病毒的作用機制主要包括[26-27]：①占據(jù)病毒復制DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合位點，阻止蛋白質(zhì)對DNA片段的包裹，從而使病毒不能正常復制；②抑制病毒包膜表面糖基蛋白熒光肽的裂解，阻止病毒入侵細胞；③影響病毒誘導的視黃酸誘導基因蛋白I樣受體（RLRs）信號通路。 2.3 保肝作用 多項研究證實穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有明確的保肝作用，對多種因素導致的肝損傷有保護作用[28-32]，可抑制肝細胞凋亡和減少肝星狀細胞活化從而減輕肝纖維化程度[33-34]。此外還可增加膽汁流量、膽鹽、膽酸和去氧膽酸量，從而對膽汁淤積性肝損傷發(fā)揮有效的保護作用[35]。 其作用機制主要是抗脂質(zhì)過氧化作用，通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）上調(diào)抗氧化蛋白谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH- Px）和谷胱甘肽還原酶（GR）的表達，激活Nrf2，上調(diào)HO-1表達，抑制TNF-α的表達，降低組織中氧自由基的生成，從而降低氧化應激損傷[29-31,36]。同時還通過下調(diào)NF-κB炎癥通路抑制炎癥反應，達到減輕肝損傷和肝纖維化的作用[37]。 2.4 免疫調(diào)節(jié)作用 穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物是一種具有調(diào)節(jié)機體非特異性免疫功能的免疫刺激劑。楊良安等[38]研究了穿心蓮內(nèi)酯對毛細支氣管炎的治療效果，該病是一種與免疫密切相關(guān)的疾病。研究表明穿心蓮內(nèi)酯可以降低Th17和Th2型細胞（輔助性T細胞）水平，從而抑制其分泌的細胞因子IL-17（與氣道高反應有密切關(guān)系，可抑制機體免疫反應）等，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外，穿心蓮內(nèi)酯還可激活巨噬細胞[39]、促進淋巴因子激活的殺傷細胞LAK的生長，并延長其殺傷效應時間[40]、改善腸道菌群[41]等，被認為是一種非特異性免疫功能調(diào)節(jié)劑。 2.5 抗心血管疾病作用 穿心蓮內(nèi)酯類成分具有抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂、抗心肌缺血、抗心肌肥厚、抗血小板凝聚作用[39]。其作用機制包括[42-47]：①抑制炎癥；②誘導膽固醇外流和抑制�；o酶A-膽固醇�；D(zhuǎn)移酶（ACAT），從而降低血漿膽固醇水平；③抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶、調(diào)節(jié)膽固醇合成；④提高機體抗氧化能力、調(diào)節(jié)心肌細胞產(chǎn)能，影響血管活性物質(zhì)的平衡；⑤抑制凝血因子、凝血酶活性，降低纖維蛋白原含量，增強纖溶活性。 3 穿心蓮內(nèi)酯制劑的臨床應用 多年來，以穿心蓮內(nèi)酯或其衍生物為原料的多種制劑已經(jīng)積累了大量的臨床使用經(jīng)驗，其應用范圍廣泛，可用于治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病，適用人群涵蓋成人、兒童和嬰幼兒。 3.1 呼吸系統(tǒng)疾病 3.1.1 上呼吸道疾病 穿心蓮內(nèi)酯滴丸對上呼吸道感染癥狀如咽喉腫痛有顯著療效，可緩解癥狀、改善免疫功能等，且復發(fā)率較低[48]。喜炎平和炎琥寧分別與利巴韋林聯(lián)合給藥，對于病毒性上呼吸道感染、流感等均有較好的治療效果[49-50]。 3.1.2 下呼吸道疾病 穿心蓮內(nèi)酯類注射劑廣泛用于肺炎的治療。在病毒性肺炎臨床研究中[51]，喜炎平注射液的總有效率高于利巴韋林，且臨床癥狀和體征（發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音）的改善時間均有明顯縮短，不良反應發(fā)生率也明顯低于利巴韋林，且均為輕度反應。對于支原體感染導致的肺炎，喜炎平注射液與阿奇霉素聯(lián)合給藥后可顯著提高療效和降低早期炎癥因子水平[52]。 慢性阻塞性肺疾�。�COPD）是一種嚴重危及人類生命健康的常見慢性疾病。臨床研究表明[53-54]，喜炎平注射液和炎琥寧注射液對COPD及其合并癥肺源性肺動脈高壓（PAH）都有很好的療效，可降低炎癥因子水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能，改善患者肺及心臟的多項指標，提高生活質(zhì)量，且未見明顯不良反應。 孫夢華等[55]采用循證醫(yī)學的系統(tǒng)評價方法，證明了喜炎平注射液單用或與化學藥合用時，對小兒急性支氣管炎有較好的治療效果，在退熱時間、咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間方面有顯著功效，亦能提高總體療效，且未見嚴重的不良反應。 3.2 消化系統(tǒng)疾病 穿心蓮內(nèi)酯與茶多酚聯(lián)合用于慢性胃炎患者的臨床研究表明，兩藥合用的療效顯著優(yōu)于奧美拉唑?qū)φ战M，且不良反應發(fā)生率明顯低于對照組[56]。輪狀病毒性腸炎是嬰幼兒常見的感染性腹瀉，喜炎平注射液與相關(guān)藥物聯(lián)合使用時，效果顯著，這與其抗病毒作用有關(guān)[57]。 3.3 心腦血管系統(tǒng)疾病 陳興華[58]用穿琥寧注射液聯(lián)用黃芪注射液治療病毒性心肌炎，結(jié)果表明穿琥寧能提高療效。費忠亭[59]也發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液能夠有效改善急性病毒性心肌炎的癥狀、體征、心肌酶學，并促進心電圖恢復正常。 3.4 其他疾病 穿心蓮內(nèi)酯類制劑在手足口病、腮腺炎、膿毒癥、幼兒急疹方面也有相關(guān)臨床應用的報道[60-63]。 4 穿心蓮內(nèi)酯類制劑抗COVID-19的理論依據(jù)和作用特點 面對COVID-19，最直接的治療方式是抗病毒治療。目前圍繞病毒復制生命周期的重要關(guān)鍵蛋白如spike（S蛋白抑制劑、ACE2結(jié)合劑）、RdRp、3Clpro、Mpro和Plpro等蛋白靶點的研究如火如荼，但其抗病毒活性仍然有待臨床驗證。SARS-CoV-2是冠狀病毒的新毒株，與導致2003年非典型性肺炎疫情的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）有80%左右的相似性，與蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的SARS類似冠狀病毒有90%以上的相似性，其對ACE2有較強的結(jié)合力[64]。穿心蓮內(nèi)酯對SARS病毒有一定的抑制作用，再結(jié)合穿心蓮內(nèi)酯的抗病毒作用機制，提示其可能具有潛在的抗SARS-CoV-2病毒活性。 現(xiàn)階段，COVID-19的治療方式主要是對癥治療，包括減輕炎癥反應，提高免疫力，減輕患者乏力、發(fā)熱、咳嗽、咽痛、呼吸困難等癥狀，提高血氧飽和度，保護受損臟器（肺臟、心臟、肝臟、腎臟等），控制繼發(fā)細菌感染等。根據(jù)鐘南山院士團隊[65]最新發(fā)表的1 100例COVID-19患者的臨床分析研究結(jié)果，分別有87.9%和67.7%的患者在住院治療期間報告了發(fā)熱和咳嗽癥狀，此外咳痰、乏力、氣促、頭痛、咽痛等肺炎的常見癥狀也較多見。76.4%的患者在入院接受CT檢查時即呈現(xiàn)了肺炎表現(xiàn)。此外，相關(guān)臨床研究亦發(fā)現(xiàn)[66-67]，在COVID-19重癥患者中可見細胞因子風暴綜合征（CSS）的發(fā)生。CSS是指病毒對人體發(fā)生攻擊導致人體免疫系統(tǒng)紊亂，引起體液中多種細胞因子迅速大量產(chǎn)生，進而傷害宿主的極端免疫攻擊。在早期的99個COVID-19病例中，有17例出現(xiàn)了急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），其中也包括了11個死亡病例。CSS是導致ARDS的主要原因，可使患者病情短期內(nèi)惡化，最終多器官衰竭致死。因此，在有效的抗病毒藥物問世之前，采用合適的抗炎治療能夠有效降低患者死亡率。 在炎癥的治療方面，診療方案推薦糖皮質(zhì)激素類藥物，但其療效和安全性存在較大爭議。有文獻報道[68]，在128例COVID-19患者中，有45%的患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，但并未收到成效。糖皮質(zhì)激素用于COVID-19的治療證據(jù)有限[69]。 穿心蓮內(nèi)酯類制劑具有明確的解熱抗炎功效，在上呼吸道感染、病毒性肺炎、COPD、支氣管炎等疾病的治療上積累了豐富的臨床經(jīng)驗，可降低患者炎癥水平，改善患者咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音等體征，延緩肺部病理改變。并且其抗炎機制與皮質(zhì)類固醇不同，不會帶來激素類藥物的免疫抑制作用，不良反應發(fā)生率低。同時，穿心蓮內(nèi)酯類制劑具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)的作用，可抑制COVID-19并發(fā)的細菌感染，提升機體的免疫力。 回顧性單中心研究[70]指出，許多患者合并器官功能損害，約43%患者有不同程度的肝功能異常，13%患者肌酸激酶升高，76%患者乳酸脫氫酶升高，提示心臟損傷。根據(jù)最新研究成果[71]，COVID-19引起的肝損傷是由SARS-CoV-2病毒感染引起機體炎性反應，且病毒還會引起膽汁淤積，進一步激發(fā)炎性反應，從而造成肝損傷，甚至引發(fā)細胞因子風暴，導致臟器衰竭。此外，目前臨床上使用的治療COVID-19的化學藥物（洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素、利巴韋林、糖皮質(zhì)激素）均有一定肝損傷的作用[72]。而穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物既有抗炎作用，又有明確的保肝作用，尤其適用于膽汁淤積性的肝損傷。同時在心血管疾病的治療上也有一定臨床使用的經(jīng)驗，如治療病毒性心肌炎等。提示其可能對肝臟損傷和心臟損傷有一些保護作用，但還有待臨床進一步驗證。 從中醫(yī)角度分析[73-74]，COVID-19具有發(fā)病迅速、傳播快、傳染性強、主癥類似、季節(jié)性等特點，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、傳染源、傳播途徑、染病范圍等判斷，本病屬于感受濕毒為主要性質(zhì)的疫癘邪氣，可稱之為“濕毒疫”，病機應為“濕郁于肺”，病因為“厲氣、癘氣”，兼具“濕、熱、毒、瘀、虛”的特點。按病程發(fā)展，COVID-19分為4期（早期、中期、重癥期和恢復期），中期分為寒濕郁肺、疫毒閉肺（熱毒襲肺、熱毒壅肺、熱毒閉肺、外寒內(nèi)熱）、內(nèi)閉外脫、肺脾氣虛4型。喜炎平注射液被推薦用于疫毒閉肺型的治療，該證型屬于熱證，主要表現(xiàn)為身熱不退或往來寒熱、咳嗽痰少或有黃痰、腹脹便秘、胸悶氣促、咳嗽喘憋、動則氣喘、舌質(zhì)紅、苔黃膩或黃燥、脈滑數(shù)。常見治法包括化濁宣肺、清熱解毒、發(fā)汗解表、清肺化痰等。而穿心蓮性苦、寒，歸心、肺、大腸、膀胱經(jīng)，主要功效為清熱解毒和涼血，故凡溫熱之邪所引起的病證皆可應用，又善清肺火、涼血消腫，善治肺熱咳喘、肺癰吐膿、咽喉腫痛。因此喜炎平注射液用于中期的治療符合中醫(yī)對于COVID-19的辯證和治法，可針對COVID-19的“熱”“毒”進行對癥治療，亦可配合其他藥物協(xié)同發(fā)揮療效。 5 結(jié)語 穿心蓮內(nèi)酯類制劑用于COVID-19的治療同時具有中醫(yī)理論和現(xiàn)代化研究成果作為理論依據(jù)，其適用于COVID-19進展期（治療初、中期）、重癥期和恢復期的治療，推測其主要作用為降低患者炎癥水平，改善患者咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音等體征，同時在抑制病毒復制和感染、抑制并發(fā)細菌感染，提升機體免疫力以及改善患者的肝功能和心血管損傷程度等方面發(fā)揮作用，且無激素類藥物的不良反應。 參考文獻（略） 來 源：蔡 楠，李云鵑，周桂榮，辛 辰，謝 靜，周洪浩，繆興龍，周水平，何 毅，王 成.
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