地黃化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展 | 地黃化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時(shí)間:2021-06-03 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):750 |
| 地黃Rehmannia glutinosa為我國(guó)民間傳統(tǒng)植物藥，有著久遠(yuǎn)的歷史記載，主產(chǎn)于河南、河北、陜西、山西等地。其化學(xué)成分類型主要包括環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類、苯乙醇苷類、三萜類、黃酮類及糖類等，對(duì)人體血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有顯著作用。隨著現(xiàn)代分離分析手段的不斷創(chuàng)新，加之現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與藥理學(xué)方法不斷應(yīng)用于地黃的藥理作用及機(jī)理研究，近年來(lái)，地黃中的化學(xué)成分不斷被發(fā)現(xiàn)，其藥理作用進(jìn)一步被開(kāi)發(fā)，臨床適用范圍逐年擴(kuò)大，引起了國(guó)內(nèi)外科研工作者的熱切關(guān)注。對(duì)地黃化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行概述，旨在為傳統(tǒng)中藥地黃的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用和現(xiàn)代化提供一定依據(jù)。 地黃為玄參科（Scrophulariaceae）地黃屬Rehmannia Libosch. ex Fisch. etMey.植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.的新鮮或干燥塊根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，是著名的“四大懷藥”之一，至今已有千年的應(yīng)用歷史。地黃性寒，味甘、苦，歸心、肝、腎經(jīng)，具有滋陰補(bǔ)腎的功效，凡陰虛血虛腎虛者食之，頗有益處[1]。地黃依炮制方法不同，在藥材上分為鮮地黃、生地黃和熟地黃[2]。地黃以鮮品入藥習(xí)稱鮮地黃，具有清熱生津、涼血散瘀、解毒止痛等功效，用于熱病傷陰、舌絳煩渴、發(fā)斑發(fā)疹、吐血、衄血、咽喉腫痛；將地黃緩緩烘焙至約八成干后入藥習(xí)稱生地黃，生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰和生津，用于熱病舌絳煩渴、陰虛內(nèi)熱、骨蒸勞熱、內(nèi)熱消渴、吐血、衄血和發(fā)斑發(fā)疹[1]；將生地黃酒制再干燥后入藥習(xí)稱熟地黃，熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓，用于肝腎陰虛、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、內(nèi)熱消渴，血虛萎黃、心悸怔忡、月經(jīng)不調(diào)、崩漏下血、眩暈、耳鳴和須發(fā)早白[1]。地黃在我國(guó)藥用歷史悠久，且不同炮制品在臨床上適用于不同癥狀，其化學(xué)成分和藥理作用有一定差異，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)地黃的化學(xué)成分和藥理作用概況進(jìn)行綜述，旨在為地黃的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)醫(yī)藥品種提供參考。 1 化學(xué)成分 迄今為止，從鮮地黃、生地黃、熟地黃、地黃葉及地黃愈傷組織中，共分離鑒定出化合物200余種，主要為環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類和苯乙醇類化合物，此外還包括三萜類、黃酮類、木脂素類、酚酸類等其他類化合物。 1.1 環(huán)烯醚萜類 環(huán)烯醚萜類成分是地黃中數(shù)量最多、含量最大的一類化合物，具體名稱見(jiàn)表1，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。該類成分中代表性化合物梓醇是地黃中的主要成分與活性成分，《中國(guó)藥典》2015年版與2020年版均將其列為鑒別與含量測(cè)定項(xiàng)下的指標(biāo)性成分[1,3]。該類化合物基本骨架以益母草苷為主，所含糖基配體以葡萄糖居多，主要有地黃苷A，地黃苷D。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[30]，該類化合物在地黃的加工炮制過(guò)程中含量變化很大，其可能原因與該類化合物所連糖基數(shù)目有關(guān)：當(dāng)化合物連有3個(gè)糖時(shí)，其在炮制過(guò)程中含量幾乎不變；當(dāng)連有2個(gè)糖時(shí)，其含量隨著炮制過(guò)程的進(jìn)行而下降，最終降至原來(lái)含量的1/3；當(dāng)連有1個(gè)糖時(shí)，則幾乎全部降解。 1.2 紫羅蘭酮類 地黃中發(fā)現(xiàn)的紫羅蘭酮類多以單萜和倍半萜為主，其5位羥基可與葡萄糖等成苷，少有與環(huán)烯醚萜類化合物聚合。從地黃中分離得到的紫羅蘭酮類化合物的具體名稱見(jiàn)表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。 1.3 苯乙醇類化合物 地黃中的苯乙醇類化合物絕大多數(shù)以苷的形式存在，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以β-葡萄糖為連接體，苯乙醇基和苯乙�；鶠槿〈蕴擒真I連接于糖的不同部位。其代表性化合物毛蕊花糖苷為《中國(guó)藥典》2015年版[38]所規(guī)定的地黃與熟地黃的指標(biāo)性成分，另外還有肉蓯蓉苷A和肉蓯蓉苷F。從地黃中分離得到的苯乙醇類化合物見(jiàn)表3，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。 1.4 三萜類 地黃中的三萜類化合物主要存在于葉中，其他部位未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。至今，從地黃葉中分離鑒定的三萜類化合物僅有9個(gè)，結(jié)構(gòu)類型為齊墩果烷型和烏蘇烷型。地黃中的三萜類化合物見(jiàn)表4，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。 1.5 黃酮類 與三萜類化合物相同，地黃中的黃酮類化合物主要存在于葉中。從地黃中分離得到的化合物見(jiàn)表5，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。 1.6 糖類 地黃中糖類化合物主要分為單糖和多糖2類。其中單糖主要包括D-葡萄糖、D-半乳糖、D-果糖，蔗糖、棉子糖、甘露三糖、水蘇糖、毛蕊花糖和D-甘露糖[49]。在生地黃中，水蘇糖的含量最高，在其水提物中質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)48.3%[49]。地黃多糖主要有地黃多糖a、地黃多糖b[50]、地黃多糖SRPⅠ、地黃多糖SRPⅡ[51]以及由L-阿拉伯糖、D-半乳糖、L-鼠李糖、D-半乳糖醛酸按10∶10∶1∶1與14∶7∶3∶8的比例組成的2種酸性多糖[52]。這些多糖的相對(duì)分子質(zhì)量巨大，多在10 000以上。 1.7 其他類 除上述類型成分以外，地黃中還有其他多種類型的成分，如木脂素類、酚酸類、氨基酸類[30,56-57]、揮發(fā)油類[32,58]以及無(wú)機(jī)元素[56]等。木脂素及酚酸類化合物名稱見(jiàn)表6，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6。 2 藥理作用 地黃在我國(guó)藥用歷史悠久且藥理作用廣泛，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明地黃對(duì)人體血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有顯著作用，此外還具有調(diào)節(jié)血糖和血脂、抗衰老、抗腫瘤、抑菌和抗胃潰瘍及保護(hù)胃黏膜等作用。 2.1 對(duì)血液系統(tǒng)的作用 熟地黃是臨床常用補(bǔ)血要藥，可增強(qiáng)機(jī)體造血，黃霞等[61]通過(guò)觀察熟地黃多糖對(duì)模型小鼠外周血象、骨髓造血干細(xì)胞、骨髓有核細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，熟地黃多糖對(duì)于不同血虛模型小鼠外周血象、骨髓有核細(xì)胞下降均有拮抗作用，且對(duì)小鼠造血干細(xì)胞具有促進(jìn)增殖、分化作用；此外，劉培建等[62]研究表明，地黃多糖可通過(guò)升高氣血雙虛模型小鼠血清中粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平來(lái)維持造血前體細(xì)胞和成熟血細(xì)胞的增殖與分化，從而促進(jìn)骨髓造血機(jī)能；給予貧血大鼠地黃提取物后，薛莉君等[63]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)模型組，給藥組大鼠紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白顯著升高、血漿促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）水平提高、腦中EPO及其受體水平顯著上調(diào)，證實(shí)了地黃可作用于大鼠骨髓造血系統(tǒng)，促進(jìn)造血，改善貧血，從而發(fā)揮對(duì)于貧血大鼠的治療作用。地黃還具有涼血止血作用，據(jù)報(bào)道鮮地黃能夠減輕血熱出血大鼠舌、肺、胃部出血損傷的相關(guān)癥狀，改善異常的血液流變學(xué)、凝血系統(tǒng)指標(biāo)，具有涼血止血功效[64]。研究還發(fā)現(xiàn)，生地黃、炒生地黃炭和炒熟地黃炭均能縮短小鼠出血時(shí)間和凝血時(shí)間，具有一定止血作用[65]。王梅等[66]通過(guò)生地黃止血作用藥效物質(zhì)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明生地黃止血作用的藥效活性物質(zhì)與糖類、環(huán)烯醚萜苷類有關(guān)，具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。 2.2 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用 研究顯示，地黃對(duì)心血管疾病有良好的治療作用。楊煥斌等[67]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)觀察到，給予冠心病心絞痛患者地黃飲子后，其治療心絞痛作用優(yōu)于單硝酸異山梨醇酯，且對(duì)心電圖改善有效率也顯著高于對(duì)照組；還有臨床研究顯示，以自擬加減地黃飲法治療腦梗死總有效率達(dá)86.5%，且此法滋腎通絡(luò)，標(biāo)本兼顧，取得較好的治療效果[68]。 2.3 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)為智能減退、記憶缺失、認(rèn)知功能障礙、精神行為改變以及社會(huì)活動(dòng)能力減退，是導(dǎo)致老年癡呆癥最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。研究表明，地黃可廣泛應(yīng)用于治療各種神經(jīng)退行性疾病、有效改善認(rèn)知和記憶障礙。Lee等[69]通過(guò)對(duì)大鼠ip東莨菪堿氫溴酸鹽進(jìn)行造模引起記憶缺陷，造模成功后，ip 200mg/kg地黃提取物，2周后發(fā)現(xiàn)，地黃提取物不但明顯改善大鼠記憶障礙，并減少大鼠在水迷宮中尋找平臺(tái)的潛伏期，此外，該研究還顯示200 mg/kg地黃提取物可增強(qiáng)與記憶相關(guān)的膽堿能免疫反應(yīng)并降低海馬中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）mRNA的表達(dá)，提示地黃提取物可能通過(guò)刺激膽堿能酶活性改善認(rèn)知并減輕炎癥反應(yīng)。劉志壽等[70]的類似研究也表明，地黃益智方對(duì)老年性癡呆有一定的防治作用，其機(jī)制可能與其能夠改善腦組織中氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)突觸間的乙酰膽堿濃度有關(guān)。薛莉君等[63]采用斷尾放血結(jié)合注射環(huán)磷酰胺制備貧血大鼠模型，模型成功后，ig 3、6、10 g/kg地黃水提物，10 d后發(fā)現(xiàn)地黃治療組空間記憶能力明顯提高，逃避潛伏期明顯縮短，一定時(shí)間內(nèi)穿越平臺(tái)次數(shù)顯著增多，且腦組織紅細(xì)胞生成素及其受體表達(dá)明顯升高，說(shuō)明地黃水提物顯著提高貧血鼠空間記憶能力。 2.4 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，免疫功能低下容易受到各類疾病的侵襲。研究報(bào)道，不同劑量地黃提取物均能不同程度地提高小鼠免疫器官指數(shù)、碳粒廓清指數(shù)、IL-2和TNF-α水平，提高T淋巴細(xì)胞比值、血清溶血素水平及脾淋巴細(xì)胞增殖率，不同劑量地黃提取物組小鼠血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A水平也有不同程度地提高，表明地黃提取物可促進(jìn)小鼠免疫功能[71]。奚香君等[72]的小鼠免疫功能低下模型實(shí)驗(yàn)研究表明，地黃煎能通過(guò)提高小鼠血清中IL-1α水平增強(qiáng)免疫功能，并調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、保護(hù)胸腺和卵巢形態(tài)結(jié)構(gòu)。 2.5 抗衰老作用 衰老與體內(nèi)自由基密切相關(guān)，自由基的過(guò)量可導(dǎo)致細(xì)胞損傷機(jī)體衰老。Piątczak等[73]研究表明地黃甲醇提取物可以抑制H2O2/Fe誘導(dǎo)血漿蛋白氧化，50 μg/mL甲醇提取物可抑制靜息血小板產(chǎn)生超氧陰離子。麻銳等[74]研究表明地黃可以抑制H2O2誘導(dǎo)的大鼠腎脂質(zhì)過(guò)氧化及紅細(xì)胞溶血，通過(guò)清除自由基的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，延緩細(xì)胞衰老。 2.6 抗腫瘤 水蘇糖是地黃寡糖中含量較多的成分，在體外有抗腫瘤作用。水蘇糖可抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞、人胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，且其作用與濃度呈正相關(guān)，水蘇糖聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療H22荷瘤小鼠，小鼠腫瘤質(zhì)量與水蘇糖濃度呈負(fù)相關(guān)[75]。 2.7 調(diào)節(jié)血糖和血脂 蔡春沉等[76]研究表明高脂高糖飼料聯(lián)合鏈脲佐菌素所致肥胖糖尿病大鼠模型，ip 10、20、30 mg/kg地黃多糖4 d，小鼠體質(zhì)量、空腹血糖及胰島素水平、三酰甘油、總膽固醇明顯降低，胰高血糖素樣肽-1及葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽含量明顯提高。地黃低聚糖可降低正常小鼠餐后血糖水平及α-葡萄糖苷酶活性并降低db/db2型糖尿病小鼠葡萄糖耐量抑制，地黃低聚糖在體外可抑制肝H4IIE細(xì)胞中磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶基因的表達(dá)從而抑制肝臟糖異生[77]。 2.8 抑菌 地黃醋酸乙酯浸膏、正丁醇浸膏、不同濃度氯仿提取物等對(duì)大腸桿菌、金色葡萄球菌、枯草桿菌等有明顯抑菌作用[78]。元輝明等[79]研究發(fā)現(xiàn)生地黃色素能抑制枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌活性，其中對(duì)枯草芽孢桿菌的抑制作用最強(qiáng)，其抑制作用與生地黃色素濃度呈正相關(guān)，但對(duì)釀酒酵母菌產(chǎn)朊、假絲酵母、黑曲霉沒(méi)有明顯抑制作用。 2.9 抗胃潰瘍 干地黃80%乙醇提取物A液可明顯減少無(wú)水乙醇所致的胃黏膜損傷，抑制熱休克蛋白70的合成增加胃黏膜血流量；無(wú)水乙醇組HE染色切片顯示胃黏膜損傷嚴(yán)重，胃小凹細(xì)胞、腺體細(xì)胞均有嚴(yán)重?fù)p傷表面上皮層脫落，A液組切片顯示部分細(xì)胞脫落、大部分胃小凹細(xì)胞、腺體細(xì)胞完好[80]。 2.10 其他 2.10.1 糖尿病性骨質(zhì)疏松癥 Gong等[81]研究發(fā)現(xiàn)熟地黃水提取物可改善糖尿病引起的骨質(zhì)疏松。熟地黃水提物可提高鏈脲佐菌素所誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠血清中骨特異性堿性磷酸酶活性，降低血清骨鈣素，顯著提高糖尿病大鼠股骨的骨密度、三維校準(zhǔn)骨小梁厚度、小梁數(shù)和連接性密度，降低小梁間距和結(jié)構(gòu)模型指數(shù)，抑制糖尿病大鼠所致的骨丟失和微結(jié)構(gòu)惡化。地黃水提取物對(duì)地塞米松所致骨質(zhì)疏松模型可改善小鼠股骨微結(jié)構(gòu)，提高骨密度，增加骨小梁參數(shù)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，其機(jī)制為地黃可增加堿性磷酸酶活性和骨基質(zhì)礦化水平；增加Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和骨橋蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；通過(guò)上調(diào)細(xì)胞色素P45017A1和芳香化酶，下調(diào)11β-羥基類固醇脫氫酶的表達(dá)進(jìn)而干擾固醇激素的生物合成，改善糖皮質(zhì)激素對(duì)體內(nèi)代謝失衡[82]。 2.10.2 糖尿病引起的腎功能障礙 Dai等[83]采用腹腔注射鏈脲佐菌素結(jié)合高脂飲食制備糖尿病腎病大鼠模型，分別服用地黃總苷、地黃葉總苷膠囊15 d，大鼠血清肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量及腎間質(zhì)纖維化程度均明顯降低，人無(wú)翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員4、β鏈蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)均明顯減少，保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞，2-酮基戊二胺酸、三磷酸鳥(niǎo)苷、新鵝去氧膽酸、1-磷酸鞘氨醇、三磷酸硫胺素、N-乙酰-D-氨基葡萄糖6-磷酸等27種內(nèi)源性代謝物在不同程度上恢復(fù)到正常水平。 2.10.3 抗抑郁 熟地黃水提物可通過(guò)改善慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激（chronic mild unpredictable stress，CUMS）抑郁癥小鼠胃潰瘍、抗氧化能力及運(yùn)動(dòng)能力緩解小鼠抑郁。熟地黃水提物可降低CUMS模型小鼠肝臟中丙二醛的水平，并提高超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性，減少機(jī)體氧化損傷[84]。地黃醇提物對(duì)CUMS抑郁癥模型小鼠具有抗抑郁作用，可緩解由CUMS引起的小鼠對(duì)于蔗糖偏好降低的癥狀，并能恢復(fù)CUMS所致血清中異常升高皮質(zhì)醇水平，可能通過(guò)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的過(guò)度活動(dòng)來(lái)升高中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、去甲腎上腺素，提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和原肌球蛋白相關(guān)激酶B蛋白的表達(dá)[85]。 2.10.4 保肝 Zhang等[86]用CCl4制備肝損傷模型，地黃寡糖連續(xù)給藥21 d，小鼠血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，總膽固醇和三酰甘油水平明顯降低；肝臟氧化損傷明顯改善，谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶活性升高。 3 結(jié)語(yǔ)與展望 地黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，是著名的“四大懷藥”之一，至今已有千年的應(yīng)用歷史。隨著現(xiàn)代藥學(xué)的不斷發(fā)展以及對(duì)地黃的深入研究，地黃中越來(lái)越多的活性成分被挖掘出來(lái)，如環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類和苯乙醇類，以及三萜類、黃酮類等化合物。然而，地黃或熟地黃常以水煎劑的形式入藥，在湯劑中發(fā)揮藥效的成分多為大極性的水溶性成分，因此地黃以及熟地黃水溶性成分的研究對(duì)其開(kāi)發(fā)利用有著重要作用與意義。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，地黃對(duì)血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有顯著調(diào)節(jié)作用，此外，還具有調(diào)節(jié)血糖和血脂、抗衰老、抗腫瘤、抑菌和抗胃潰瘍及保護(hù)胃黏膜等作用[87]。盡管地黃的藥理活性眾多，但其中活性物質(zhì)的作用機(jī)制尚未被研究清楚。此外，《中國(guó)藥典》2020年版也對(duì)地黃以及熟地黃的質(zhì)量控制方法進(jìn)行改進(jìn)，較2015年版，新增生地黃以及熟地黃中地黃苷D的含量測(cè)定，而刪去了對(duì)毛蕊花糖苷的含量測(cè)定[1]。由此說(shuō)明，國(guó)家以及學(xué)界對(duì)于中藥有效成分的研究及質(zhì)量控制更加重視。故后續(xù)地黃研究工作可以從以下幾方面入手：（1）改善現(xiàn)有的地黃提取工藝，提高有效成分的獲取量；（2）加大研究力度，拓寬研究維度，闡明地黃藥理作用的分子機(jī)制，如借助分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代研究手段，發(fā)掘新的活性成分以及現(xiàn)有活性成分的新靶點(diǎn)、新藥理作用；（3）依據(jù)不同治療目的、診療手段，選取不同活性成分，如采用質(zhì)量標(biāo)志物的研 究手段及方法，建立地黃質(zhì)量評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制系統(tǒng)，保證地黃中藥材及飲片的安全、有效、可控。 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻(xiàn)（略） 來(lái) 源：陳金鵬，張克霞，劉 毅，蓋曉紅，任 濤，劉素香，田成旺．地黃化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2021, 52(6):1772 -1784 .
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