抗癌藥物喜樹(shù)堿及其衍生物的研究概況 | 抗癌藥物喜樹(shù)堿及其衍生物的研究概況 |
| 發(fā)布時(shí)間:2011-04-01 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):3405 |
【關(guān)鍵詞】 抗癌藥物喜樹(shù)堿 衍生物
喜樹(shù)為山茱萸目珙桐科喬木植物，是我國(guó)特有的一種高大落葉喬木，廣泛分布于長(zhǎng)江流域及西南各省區(qū)［1］。1966 年美國(guó)的Monroe E.Wall首次從喜樹(shù)莖的提取物中分離出喜樹(shù)堿(camptothecin,CPT)，隨后人們研究發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿對(duì)胃腸道腫瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等惡性腫瘤均有一定療效。但它也產(chǎn)生了一定的副作用包括骨髓抑制、嘔吐、腹瀉［2］和嚴(yán)重的出血性膀胱炎等［3］，在隨后的十多年間相關(guān)研究大大減少，臨床應(yīng)用幾乎陷入停頓［4］。直到1985年發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿能阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Topo I)的合成，Topo I是一種與細(xì)胞分裂密切相關(guān)的一種酶，阻斷這種酶的產(chǎn)生即可阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，說(shuō)明喜樹(shù)堿的作用靶標(biāo)是Topo I而不是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)，這正是喜樹(shù)堿獨(dú)特的抗癌機(jī)制［5］，從而使喜樹(shù)堿的研究進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。喜樹(shù)堿衍生物類化合物已成為繼紫杉醇之后另一種天然植物來(lái)源的最重要的抗癌藥，目前美國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)和意大利的喜樹(shù)堿及其衍生物研究在世界上處于領(lǐng)先地位。筆者就喜樹(shù)堿及其衍生物的作用機(jī)制、化學(xué)合成方面進(jìn)行了綜述，并對(duì)未來(lái)的研究方向進(jìn)行了展望。 1 喜樹(shù)堿的理化性質(zhì) 1.1 喜樹(shù)堿的分子結(jié)構(gòu) 喜樹(shù)堿的分子式為C2OH16N2O4，分子量348.34；由4個(gè)六元環(huán)和1個(gè)五元環(huán)構(gòu)成，且在E環(huán)有1個(gè)不對(duì)稱中心(20 S 構(gòu)型)(圖1)。化學(xué)名為(S)4，9二羥基4乙基1H吡喃 (3′，4′，6，7)氮茚(1，2 b)喹啉3，14(4H，12H)二酮，屬喹啉類生物堿。 1.2 CPT的理化性質(zhì)
喜樹(shù)堿為淡黃色針狀晶體，熔點(diǎn)高達(dá)264～267 ℃；喜樹(shù)堿類生物堿不溶于水，難溶于一般溶劑，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜樹(shù)堿的化學(xué)性質(zhì)也不同于普通的生物堿，其沒(méi)有明顯的堿性，屬于中性的喜樹(shù)堿。與一般生物堿試劑無(wú)反應(yīng)，如常用的檢測(cè)試劑：得拉蓋道夫(Dragendorft用碘化鉍鉀試驗(yàn)生物堿形成特性及加成化合物的結(jié)晶)和苯酚(FeCl3)試劑，呈陰性；吲哚分析，負(fù)反應(yīng)；與各種酸不形成結(jié)晶鹽；也不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯進(jìn)行甲基化；其內(nèi)酯環(huán)可被氫氧化鈉在室溫下打開(kāi)生成鹽，酸化后又重新生成喜樹(shù)堿，溶于硫酸顯黃綠色，紫外線下顯黃綠色熒光。喜樹(shù)堿易轉(zhuǎn)化成乙酯或氯代乙酯，氯代乙酯與碘化鈉－丙酮反應(yīng)形成碘代乙酯［1，6］。 2 CPT及其衍生物的抗腫瘤作用機(jī)制 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是廣泛存在于生物體內(nèi)的一類必需酶，通過(guò)調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節(jié)作用，影響DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，其主要分為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Topoisomerase Ⅰ，Topo Ⅰ)與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ，Topo Ⅱ)。相比TopoⅡ抑制劑，TopoⅠ抑制劑療效高，抗瘤譜廣，已成為設(shè)計(jì)新型抗腫瘤藥物的重要靶酶。同時(shí)，多種腫瘤細(xì)胞如結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌等的TopoⅠ含量大大高于正常組織，且在S期腫瘤細(xì)胞中活性大幅提高，因此抑制TopoⅠ的藥物可選擇性抑制增殖期腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，具有較好的選擇性［7，8］。試驗(yàn)證明TopoⅠ是CPT及其類似物的主要靶點(diǎn)。 CPT的產(chǎn)生細(xì)胞毒性機(jī)制是多方面的，但是一般主要由復(fù)制沖突模型來(lái)解釋，在這個(gè)模型中，CPT是通過(guò)與TopoⅠDNA可裂解復(fù)合物(Cleavable complex)可逆結(jié)合，形成CPTTopoⅠDNA三元復(fù)合物，從而穩(wěn)定了可裂解復(fù)合物；隨著可裂解復(fù)合物的形成，抑制了最初由TopoⅠ介導(dǎo)的DNA裂解和重新連接反應(yīng)，S期DNA復(fù)制時(shí)形成的復(fù)制叉(Replication fork)與已斷裂的DNA鏈沖突造成不可逆的復(fù)制叉阻滯、雙鏈DNA斷裂(DSB)和可逆的可解離復(fù)合物轉(zhuǎn)變成不可逆的復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［9］。現(xiàn)在還有人提出轉(zhuǎn)錄沖突模型來(lái)解釋S期非依賴的作用。據(jù)Ullmannova［10］和Zhou［11］等人的報(bào)道，短期暴露于CPT對(duì)RNA和DNA的損傷是可逆的，但是隨著濃度的增加和暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)DNA的抑制進(jìn)展為非可逆性，表現(xiàn)為劑量和時(shí)間依賴的雙相性。 3 CPT及其衍生物的合成進(jìn)展 3.1 CPT的化學(xué)合成 自從CPT被分離出來(lái)，尤其具抗癌活性被證實(shí)后，引起了一些合成化學(xué)家的興趣，CPT由A、B、C、D、E五環(huán)駢合而成，A、B為喹啉環(huán)，C環(huán)為吡咯環(huán)，D環(huán)為吡咯酮結(jié)構(gòu)，E環(huán)為一個(gè)具有S型手性碳的α羥基內(nèi)酯(圖1)�？赏ㄟ^(guò)不同的建環(huán)方法進(jìn)行合成。Tang等［12］和Bennasar等［13］報(bào)道用鄰氨基苯甲醛為原料與雙環(huán)酮酸合成ABCD環(huán)酸，酯化得(dl)CPT；蔡俊超等［14］報(bào)道用2氨基5甲氧基苯甲醛縮乙二醇與并吡啶酮衍生物合成ABCD環(huán)，通過(guò)水解、環(huán)合等5步得(dl)CPT；Mansukh等［15］將(dl)CPT拆分為S、R型，同時(shí)將CDE中間體與氨基苯甲醛縮合得ABCDE環(huán)；Henegar等［16］從2,6二羥基4羧基吡啶開(kāi)始，先合成CDE環(huán)再與氯甲酮基氨基苯反應(yīng)，得(S)CTP。用吡啶酮(為D環(huán))與溴丙炔、溴化鋰等反應(yīng)得ABCD環(huán)，再經(jīng)兩步制得CPT(圖2)。 通過(guò)不對(duì)稱氧化法得到CPT，主要反應(yīng)過(guò)程是：經(jīng)AlderDiels縮合、水解、酯的格氏反應(yīng)和Wittig反應(yīng)，再通過(guò)改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱雙羥基化。再經(jīng)亞氯酸鈉氧化、溴化氫溴代從而引入手性中，最后在碳酸鉀存在下閉C、E環(huán)得到(S)CPT(圖3)：Leus等［17］報(bào)道了(S)CPT的中間體E環(huán)的合成(圖4)。 3.2 CPT的衍生物的研究進(jìn)展 為了克服CPT的副作用和提高其抗腫瘤活性，許多合成家分別對(duì)CPT的A、B、C、D和E環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列CPT的衍生物。大量試驗(yàn)證明：對(duì)A環(huán)和(或)B環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后得到的衍生物具有很好的抗腫瘤活性［18-21］，如伊立替康(Irinotecan,CPT11)和拓?fù)涮婵?Topotecan,TPT)，它們與母體化合物CPT相比療效確切，抗瘤譜廣，分別于1994年和1996年在日本和美國(guó)首先上市［21］。其他化合物如9硝基喜樹(shù)堿(Rubitecan),SN38,exatecan,karetinecin (BNP1350)，CKD602，gimatecan(ST1481)等，它們的活性也很好，正在臨床前期和臨床應(yīng)用［22］；對(duì)于C環(huán)和D環(huán)的CPT衍生物，它們大多數(shù)沒(méi)有抗癌活性［21］；E環(huán)的取代要保持CPT活性的特定結(jié)構(gòu)，研究表明α羥基內(nèi)酯和20位C的立體構(gòu)型都是CPT表現(xiàn)抗腫瘤活性的關(guān)鍵基團(tuán)，若衍生物的結(jié)構(gòu)中沒(méi)有α羥基內(nèi)酯或20位C的立體構(gòu)型發(fā)生變化，一般均無(wú)抗腫瘤活性［23，24］。 4 展望 當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于喜樹(shù)堿及其衍生物的一系列研究，已經(jīng)顯示出令人矚目的抗癌作用和良好的臨床應(yīng)用前景。喜樹(shù)堿的全合成已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但多數(shù)合成仍存在路線過(guò)長(zhǎng)，總產(chǎn)率太低，因此仍有很大的改進(jìn)余地。我國(guó)是喜樹(shù)堿的特產(chǎn)地，應(yīng)該充分利用好天然資源，特別是可以從喜樹(shù)的嫩葉中持續(xù)提取喜樹(shù)堿技術(shù)的問(wèn)世，更為提取天然的喜樹(shù)堿及其衍生物提供了既可保護(hù)森林資源又經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法。 DNA Topo I作為重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，在生物體內(nèi)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。實(shí)踐表明以它作為靶酶設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物，不僅活性高，而且選擇性好，對(duì)于癌癥化療具有重要的意義。喜樹(shù)堿是Topo I的特異性抑制劑，因此喜樹(shù)堿及其衍生物的開(kāi)發(fā)利用具有光輝燦爛的前景。
癌癥是我國(guó)死亡率第一高疾病，而且我國(guó)西南部省份盛產(chǎn)富含喜樹(shù)堿的植物，因此開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新喜樹(shù)堿衍生物抗癌藥物，不僅是重大疾病治療的需要，同時(shí)也有利于西部農(nóng)業(yè)資源產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。 【參考文獻(xiàn)】 1 李麗源,張冬燕,白鳳武.喜樹(shù)堿及其衍生物的研究進(jìn)展.大連民族學(xué)院學(xué)報(bào),2001,3:1722. 2 Ikegami T，Ha L，Arimori K，et al.Intestinal alkalization as a possible preventive mechanism in irinotecan(CPT11)induced diarrhea.Cancer Res，2002，62：17987. 3 Ulukan H，Swaan PW.Camptothecins：A review of their chemotherapeutic potential.Drugs，2002，62：20392057. 4 中國(guó)科學(xué)院中國(guó)植物志編輯委員會(huì)主編.中國(guó)植物志.第1版.北京:科學(xué)出版社,1982.144145. 5 雷英杰,劉鴻.喜樹(shù)堿的全合成研究進(jìn)展.合成化學(xué),2000,8:124129. 6 Wall ME,Wall MC.Camptothecin.Discovery to clinic.J Ethnophamacol,1996,803:112 7 Takimoto CH，Wright J，Arbuck SG.Clinical applications of the camptothecins.Biochim Biophys Acta,1998,1400:107. 8 Oguma T.Antitumor drugs possessing topoisomerase I inhibition：applicable separation methods.J Chromatogr B Biomed Sci Appl，2001，764：4958. 9 Laco GS，Collins JR，Luke BT，et al.Human topoisomerase I inhibition：docking camptothecin and derivatives into a structurebased active site mode.Biochemistry，2002，41：142835. 10 Ullmannova V,Haskovec C.Gene expression during camptothecininduced apoptosis in human myeloid leukemia cell line ML2.Neoplasma，2004，51：175180. 11 Zhou Y，Gwadry FG，Reinhold WC，et al.Transcriptional regulation of mitotic genes by camptothecininduced DNA damage：microarray analysis of doseand timedependent effects.Cancer Res，2002，62：16881695. 12 Tang CS,Morrow CJ,Rapoport H.A total syntheses of dlcamptothecin.J Am Chem Soc,1975,97:159167. 13 Bennasar ML,Zulaica E,Juan C,et al.Addition of ester enolates to Nalkyl2fluoropuridinium salts: total synthesis of(±)20deoxycamptothecin and (＋)camptothecin.J Org Chem,2002,67:74657474. 14 蔡俊超，馮大為，殷孟光，等.dl10羥基喜樹(shù)堿及dl10甲氧基喜樹(shù)堿的全合成.化學(xué)學(xué)報(bào)，1981,39:171178. 15 Mansukh C,Allan W，Monroe EW,et al.Plant antitumor agents.28. Resulution of a key tricyclic synthon, 5’(RS)1,5dioxo5’ethyl5’hydroxy2’H,5’H,6’H6’oxopyrano［3’,4’f］.delta6,8tetrahydro indolizine:total synthesis and antitumor activity of 20(S)and 20(R)camtothecin.J Med Chem,1987,30:23172319. 16 Henegar K,Ashford S,Baughman T,et al.practical asymmetric synthesis of(S)4ethyl7,8dihydro4hydroxy1Hpyrano［3,4f］indolizine3,6,10(4H)trione,a key intermediate for the synthesis of irinotecan and other camptothecin analogs.J Org Chem,1997,62:65886597. 17 Leue S,Miao W,Kanazawa A,et al.Short synthesis of the optically active Ering portion of (S)camptothecin.J Chem Soc，2001,22:2903. 18 Lerchenh GB,Aumgartenj,B RUCHK,et al.Design and optimization of 2 00linked camptothecin glycoconjugates as anticancer agent s.J Med Chem,2001,44:41864195. 19 Baill YC.Homocamptothecins:potent topoisomerase I inhibitors and promising anticancer drugs.Crit Rev Oncol Herrtaml,2003,45:91108. 20 Zunino F,Pratesi G.Camptothecins inclinical development.Expert Opin Investig Drugs，2004,13:269284. 21 牟王番松，羅猛，祖元?jiǎng)�，�?喜樹(shù)堿及其衍生物結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系的研究.中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41:804806. 22 孟繁浩,鞏麗穎,佟馨.抗癌藥物喜樹(shù)堿類衍生物研究進(jìn)展.生命的化學(xué)，2002，22：265268. 23 Yang SC,Zhu JB.Preparation and characterization of camptothecin solid lipid nanoparticles.Drug Dev Ird Pharm,2002,28:265274. 24 Wang X,Zhou X,Hecht SM.Role of the 20hydroxyl group in camptothecin binding by the topoisomerase I DNA binary complex.Biochemistry,1999,38:43744381. 杜仲提取物 綠原酸 金銀花提取物 苦杏仁苷 枇杷葉提取物-熊果酸 大花紫薇提取物-科羅索酸 上禾生物 專注植提 精于高純 基于您對(duì)天然產(chǎn)物需求持續(xù)創(chuàng)新 |
