菊花提取物主要作用研究－上禾生物 | 菊花提取物主要作用研究－上禾生物 |
| 發(fā)布時間:2021-09-23 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):734 |
| 藥理作用[3] 1. 抗腫瘤的作用 菊花提取物主要通過細胞毒作用、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞生長及誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。細胞凋亡是近年來生命科學中研究的熱點之一，誘導腫瘤細胞凋亡有望成為治療腫瘤的新靶點、新途徑。 1）誘導細胞凋亡 A：促進細胞周期停滯：G0期細胞進入S期以及細胞由G2期過渡到M期是細胞周期正常運行的2個關鍵步驟。在細胞分裂后進入G1期前存在一個相對靜止期(G0期)，此期是決定細胞分裂或分化的關鍵階段。芹菜素可通過增加G1期相關周期素依賴激酶抑制因子(p21/WAF1)的表達及抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤(RB)蛋白的磷酸化使細胞發(fā)生G1期阻滯；也可能通過在轉錄和釋放水平上影響G2期相關蛋白的合成，并通過激活細胞周期依賴的蛋白激酶1(CDK1)影響CDK的活性，從而使細胞發(fā)生G2/M期阻滯。 B：改變線粒體膜電位：近來研究表明，活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)通過誘導降低線粒體膜電位而參與細胞凋亡，一些抗腫瘤藥物可通過ROS降低線粒體膜電位而發(fā)揮作用。線粒體通路通過調節(jié)細胞內的氧化還原狀態(tài)，對誘導細胞凋亡起重要作用。芹菜素在線粒體局部聚集，誘導細胞凋亡，同時伴隨線粒體跨膜電位的改變，表明芹菜素可能通過這一機制誘導腫瘤細胞凋亡。小白菊內酯可明顯誘導線粒體功能降低和丟失，這與其介導腫瘤細胞增殖抑制和毒性效應有關。 C：影響PKC的活性：PKC是絲-蘇氨酸蛋白激酶家族的成員，其廣泛參與細胞信號傳導，參與調節(jié)包括細胞增殖、分化、癌基因激活、蛋白質磷酸化和細胞對生長因子應答等多種生理、生化及病理過程。PKC是細胞活化包括腫瘤細胞轉化的重要信號，也是介導腫瘤細胞黏附、運動、侵襲及轉移的關鍵因素。木犀草素可明顯抑制HL-60細胞內的PKC活性并呈劑量依賴性關系，其IC50為2.38 μmol/L，作用效果強于槲皮素(IC50=2.54μmol/L)。但是，也有研究表明，PKCδ可作為白血病單核細胞凋亡的負性調節(jié)因子，在芹菜素誘導THP-1細胞凋亡的實驗中，可觀察到經(jīng)芹菜素處理后的THP-1細胞中，PKCδ的活性明顯升高，但用PKCδ的抑制劑控制細胞中PKCδ的量后，可明顯抑制芹菜素所誘導的凋亡。 D：促進p53的表達：p53是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關性最高的抑制基因，約50%以上的人類腫瘤與p53基因的變化有關。p53包括野生型和突變型：野生型p53對生長具有負調節(jié)作用，阻滯細胞周期、抑制細胞增殖和促進細胞凋亡；突變型p53可導致細胞轉化、過度增殖、產生腫瘤。p53基因的缺失或突變已被證實是許多腫瘤發(fā)生的原因之一，不同類型腫瘤的p53基因突變頻率可達50%～60%。有學者報道芹菜素可p53依賴性地上調人前列腺癌LNCaP細胞的p21/WAF1表達，誘導其發(fā)生凋亡；小白菊內酯對人肝癌BEL-7402細胞的增殖具有抑制作用，經(jīng)其處理后的人肝癌BEL-7402細胞p53表達不但沒有減弱，反而顯著增強。上述兩種成分對腫瘤細胞的增殖抑制作用機制，可能與促進p53的表達有關，這表明促進p53的表達，可能是芹菜素和小白菊內酯抑制腫瘤細胞增殖的重要作用機制之一。 E：影響bc1-2基因家族的蛋白比值：bc1-2基因家族是細胞凋亡的重要調節(jié)者。目前發(fā)現(xiàn)bc1-2蛋白家族成員，至少包括促調亡蛋白家族Bax、bc1-xs、Bad、Bak和抑凋亡蛋白家族bc1-2、bc1-xl、ced-9、A1、BHRF-1、Mc1-1等。這些蛋白家族成員之間可以形成異二聚體或同二聚體，它們之間的比例影響著細胞調控系統(tǒng)，最終決定細胞是否發(fā)生凋亡。 F：抑制NF-κB的活性：NF-κB是一類幾乎存在于所有細胞內，能與多種基因的啟動子或增強子發(fā)生特異性結合，并啟動基因轉錄的轉錄調節(jié)因子。靜息狀態(tài)下，NF-κB和抑制性蛋白I-κB結合滯留于細胞漿中，在刺激物的作用下，I-κB解離，NF-κB釋放進入細胞核激活靶基因，從而發(fā)揮一系列作用，如炎癥反應、免疫應答、調節(jié)細胞增殖和凋亡等。NF-κB還可以通過上調與細胞生存、增殖相關的基因表達或誘導凋亡抑制因子的過表達以及阻斷凋亡途徑中的某個信號分子的表達而發(fā)揮抗凋亡作用。因此抑制NF-κB的表達或活性，能促進腫瘤細胞的凋亡，從而干預腫瘤的發(fā)生和演變。小白菊內酯可作為NF-κB的特異性抑制劑，即可通過這一機制發(fā)揮抗腫瘤作用。 G：激活caspase系統(tǒng)：caspase-3是細胞凋亡的執(zhí)行因子，芹菜素可通過提高細胞內活性氧水平，改變線粒體跨膜電位而促使細胞色素C釋放到胞漿并激活capase-9，引起細胞內caspase-3蛋白酶活化，從而引起細胞凋亡。另外也有研究表明，經(jīng)小白菊內酯作用，可以明顯增強多發(fā)性骨髓瘤細胞內caspase-3的活性，從而誘導其凋亡。 2. 抑制惡性腫瘤細胞的侵襲、轉移：腫瘤轉移是許多惡性腫瘤患者惡化及術后復發(fā)和致死的主要原因之一。腫瘤侵襲、轉移是多因素、多步驟的生物學過程。尋找特異性抑制腫瘤細胞轉移的靶向藥物成為近幾年抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點。信號轉導系統(tǒng)中的多種激酶在腫瘤細胞的轉移過程中具有重要作用。促分裂原活化蛋白激酶等作為中樞分子通過作用于下游效應分子，對腫瘤細胞的侵襲轉移行為進行調控。細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular-signalregulatedkinase，ERK)包括ERK1和ERK2，是該信號轉導通路中相當重要的一個環(huán)節(jié)。研究表明，ERK2的激活能增強乳腺癌細胞MCF-7的運動能力和侵襲細胞外基質的能力。特異性抑制ERK的激活，可降低頭頸腺癌的體內侵襲能力，并且抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)中MMP-9的表達，說明ERK在腫瘤侵襲、運動過程中發(fā)揮重要作用。 3. 增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性：隨著各類化療藥物的廣泛使用，腫瘤細胞表現(xiàn)出來的耐藥性也逐漸增強，影響了腫瘤對化療藥物的敏感性，使化療的臨床應用受到影響，無法達到預期的療效。如何增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，是目前亟待解決的問題。目前的研究發(fā)現(xiàn)，菊花提取物中的芹菜素和小白菊內酯可分別通過以下兩種機制增敏化療。 1）調節(jié)多藥耐藥相關蛋白1(multidrugresistanceprote-in，MRP1/ABCC1)轉運和ATP酶的活性：芹菜素通過抑制ATP酶活性減少ATP生成，使MPP1將化療藥物轉運出細胞的能量供應減少，抑制了腫瘤細胞的化療藥物胞外排出作用，增加細胞內化療藥物的濃度，從而糾正腫瘤細胞的多藥耐藥性。 2）抑制轉錄因子NF-κB：轉錄因子NF-κB是調控腫瘤侵襲、轉移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對于抑瘤劑所引起的細胞凋亡的敏感性。小白菊內酯已被證明能阻止癌細胞中NF-κB與DNA的結合，下調受NF-κB控制的抗凋亡基因TRAF1和TRAF2的表達，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。 4. 其他 1）抗氧化、抗誘變作用：許多研究表明氧化損傷在腫瘤的發(fā)生過程中起到了重要的作用。氧化反應的產物活性氧和自由基積蓄在機體組織內，可以導致蛋白質、DNA、脂類和碳水化合物的氧化損傷，引起人體代謝異常，在一定條件下促進腫瘤的生成。DNA損傷未修復或錯誤修復引起細胞分裂從而引起突變的發(fā)生，如果突變發(fā)生在某些重要的基因(原癌或抑癌基因)上時則會引起腫瘤的發(fā)生。羥自由基是毒性最大的活性氧，對細胞內DNA破壞作用最大。木犀草素具有供氫能力，H+與自由基結合，使之還原為惰性化合物或穩(wěn)定自由基，從而清除機體內過多有害自由基。研究表明，芹菜素具有抗氧化和自由基清除作用，其直接清除自由基功能可能與其結構中酚環(huán)上的羥基有關。芹菜素所含有的高反應活性的羥基團能使自由基滅活，從而減輕自由基對DNA和生物膜的損傷，從而具有抗腫瘤作用。 2）增強免疫功能：細胞因子是一類多肽或糖蛋白分子，其產生和分泌對機體的免疫功能和細胞生長有著重要作用。腫瘤細胞能迅速生長和遠處轉移，不被機體清除是因為腫瘤細胞免疫源性低，能逃逸機體的免疫監(jiān)視功能。許多黃酮類化合物可通過提高機體免疫功能，誘生TNF、IFN和IL-2等細胞因子，促進腫瘤細胞凋亡。
免 責 申 明： |
