大黃素的研究進(jìn)展 | 大黃素的研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時間:2011-08-07 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):2735 |
摘要: 通過文獻(xiàn)回顧,對大黃的有效成分、藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜述。藥理學(xué)研證實大黃的有效成分具有瀉下、抗菌、治療慢性腎衰、利膽退黃、保肝、止血活血、退熱、防治腸源性肺損傷及促智、抗衰老等作用,并從分子水平對大黃的作用機(jī)制進(jìn)行了評述。 關(guān)鍵詞: 大黃;有效成分;藥理作用;臨床應(yīng)用 中圖分類號: R 282. 71 文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A 文章編號: 1007 - 1334(2003) 04 - 0056 - 04[作 大黃是我國傳統(tǒng)中藥材之一,在我國有39 個品種和2 個變種。大黃性寒味苦,歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng),具有瀉熱通腸、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效。中醫(yī)采用單味大黃或復(fù)方大黃制劑治療便秘、譫語發(fā)狂、痢疾初起、血熱吐衄、瘀血經(jīng)閉等�，F(xiàn)將近年來有關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。 1. 大黃有效成分研究 大黃的主要成分為蒽醌衍生物, 含量約3 %～5 % ,大部分為葡萄糖結(jié)合苷,游離苷元有大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等。胡氏等[1] 從秦嶺大黃的根和根莖的乙醇提取物中分離并鑒定了6個化合物,即大黃酚、大黃素甲醚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚28202β2D2 葡萄糖苷,并利用GC2MS2DS 對其揮發(fā)性成分進(jìn)行了分析,鑒定出27 個化合物。常氏等[2]對掌葉大黃毛狀根及愈傷組織、懸浮三依中文細(xì)胞中的蒽醌類成分進(jìn)行分析,建立了用掌葉大黃毛狀根培養(yǎng)物生產(chǎn)蒽醌化合物的途徑。李氏等[3]從河套大黃干燥根和根莖的甲醇提取物中分離得到8 個非蒽醌類成分,經(jīng)化學(xué)和波譜方法確定為:β2谷甾醇、土大黃苷元、沒食子酸、波葉素、胡蘿卜苷、云杉鞣酚23p202葡萄糖甙、土大黃苷和蔗糖。敏氏等[4] 從天山大黃根中分離出6 個化合物:大黃酚、大黃素甲醚、大黃素、大黃酚282 02β2D2葡萄糖苷、大黃素甲醚28202β2葡萄糖苷及β2谷甾醇。魯氏等[5]從大黃愈傷組織中分離得到7 種成分:大黃酚、大黃素甲醚、β2谷甾醇、蘆薈大黃素、大黃素、d2兒茶素和3’,4’,5’2 三羥甲基苯甲酰葡萄糖。向氏等[6]采用硅膠柱層析法從窄葉大黃根及根莖中分離得到6 個蒽醌類化合物:大黃酚、大黃素甲醚、大黃素、大黃素28202β2D2吡喃葡萄糖苷、蘆薈大黃素28202β2D2吡喃葡萄糖苷和ω2羥基大黃素。李氏等[7]從河套大黃干燥根和根莖的甲醇提取物中分離得到糖10 個蒽醌類成分:大黃酚、大黃素甲醚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚21 和8202β2D2吡喃葡萄糖苷、大黃酚28202β2D2吡喃葡萄糖苷、大黃素甲醚28202β2D2吡喃葡萄糖苷、蘆薈大黃素28202β2D2吡喃葡萄糖苷。 在眾多學(xué)者的研究基礎(chǔ)上柴氏等[8～11] 采用膠束電動毛細(xì)管色普法、柱吸附2分光光度法、薄層掃描法、反相HPLC 法、雙波長分光光度法等方法對大黃及制劑中各種有效成分的測定方法進(jìn)行了廣泛的研究,建立了一整套各種成分的定量方法,為大黃制劑的質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。 2. 大黃藥理作用及臨床應(yīng)用的研究 (1) 瀉下作用 大黃具有瀉下作用,用于治療大便燥結(jié)、熱結(jié)便秘,一般在用藥后6～19h 可排便。大黃致瀉的主要成分為蒽醌類化合物,其中以番瀉苷的作用最強(qiáng),游離型蒽醌瀉下作用較弱。周氏等[12]認(rèn)為番瀉苷水解后生成大黃酸蒽酮有以下藥理作用: ①具有膽堿樣作用,可興奮腸道平滑肌上的M 受體,使腸蠕動增加; ②抑制腸細(xì)胞膜上Na +2K+2ATP 酶,阻礙Na +轉(zhuǎn)運吸收,使腸內(nèi)滲透壓增高,保留大量水份,促進(jìn)腸蠕動而排便。 郭氏等[13]采用記錄翻轉(zhuǎn)小鼠離體小腸囊葡萄糖2鈉轉(zhuǎn)運電位的方法,觀察大黃總苷、大黃素、番瀉苷對在不完全梗阻后小腸葡萄糖2鈉吸收的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對葡萄糖2鈉轉(zhuǎn)運電位產(chǎn)生明顯抑制作用,表明這些成分可阻止不完全梗阻后小腸葡萄糖2鈉的吸收,并伴隨水的吸收減少,使腸腔容積增大,進(jìn)而使腸蠕動增強(qiáng),亦可產(chǎn)生通里攻下的作用。徐氏[14] 用單味大黃研末沖服治療各型腸梗阻44 例,每次9g ,每日2 次,4～24h內(nèi)病人即可排氣、排便,腹脹腹痛緩解,胃腸功能恢復(fù),有效率達(dá)97. 7 %。各種有機(jī)磷農(nóng)藥急性中毒時,除采用西醫(yī)常規(guī)搶救措施外,還可水煎大黃、芒硝、甘草各20g ,或直接開水沖泡單味大黃,取汁500ml ,于洗胃后經(jīng)胃管灌入,病人排便后,每日用上述三藥各10g 泡服。王氏等[15]報道使用大黃糊敷臍,治療三種便秘60例,療效確切。 (2) 抗菌作用 大黃對多種細(xì)菌均有不同程度的抑制作用,主要的抗菌成分為:32羧基大黃酸、羥基蘆薈大黃素、羥基大黃素,它們對葡萄球菌、淋病雙球菌最敏感。目前已知的抗菌機(jī)理為:抑制菌體糖及糖代謝中間產(chǎn)物的氧化、脫氫、脫氨,并能抑制蛋白質(zhì)和核酸的合成[16] 。錢氏[17]用大黃醇提片治療急性腸炎54例、急性細(xì)菌性痢疾110 例,總有效率95 %。 (3) 治療慢性腎衰 大黃治療慢性腎衰的機(jī)理: ①減少腸道中的氨基氮的重吸收,阻斷尿素的合成原料;②抑制肝、腎組織中尿素的合成; ③提高血中游離必需氨基酸的水平,后者可促進(jìn)機(jī)體利用體內(nèi)尿素氮合成體蛋白; ④抑制體蛋白分解,使尿素氮和肌酐值降低;⑤尿中尿素和肌酐排泄量有增加傾向; ⑥明顯降低胍類毒素的蓄積。研究還發(fā)現(xiàn):大黃改善氮質(zhì)血癥;影響殘余腎組織代償性肥大;降低殘余腎的高代謝狀態(tài);糾正脂代謝紊亂;減少蛋白尿,抑制腎小球系膜細(xì)胞的增值[18] 。劉氏等19] 研究大黃素對腎小球系膜細(xì)胞(MC) c2myc mRNA 表達(dá)的影響,探討大黃素抑制MC 生長的分子機(jī)理; 結(jié)果發(fā)現(xiàn)生長相對靜止?fàn)顟B(tài)的MC 的c2mycmRNA 表達(dá)處于低水平,而細(xì)菌脂多糖(LPS) 可顯著增高M(jìn)C 的c2myc mRNA 表達(dá),而且于2. 5h 達(dá)最高峰,并持續(xù)6h ;LPS 誘導(dǎo)的MC 高表達(dá)c2myc mRNA 可被大黃素(25mg/ L) 所抑制。由此可以證實大黃素對MC 的c2myc mRNA 表達(dá)的抑制效應(yīng)與其抑制MC 的生長相關(guān)。胡氏等[20] 在體外觀察了白介素26 ( IL26) 、腫瘤壞死因子(TNF) 及LPS 對人腎小球系膜細(xì)胞生長及IL26產(chǎn)生的影響,同時觀察了大黃素血清及大黃素的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL26 、TNF、LPS 均可刺激MC 的3H2亮氨酸(3H2TdR) 摻入,以IL26 的刺激作用最強(qiáng)。LPS、TNF 可以刺激MC 產(chǎn)生IL26 ,提示炎癥因子對系膜細(xì)胞生長的促進(jìn)作用是雙重的。同時還發(fā)現(xiàn)含大黃素代謝物的大鼠血清,可以明顯拮抗IL26 、TNF 及LPS 對MC 的刺激 作用,大黃素在體外還能抑制MC 產(chǎn)生IL26 。大黃對炎癥因子作用的抑制效應(yīng)以及抑制MC 產(chǎn)生IL26 的作用,是大黃治療增殖性腎小球腎炎及延緩慢性腎衰進(jìn)展的主要作用機(jī)理。郭氏等[21]觀察大黃酸對轉(zhuǎn)化生長因子β21(TGF21)誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞肥大及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF21 刺激可以導(dǎo)致LLC2PK1 細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞肥大,表現(xiàn)為細(xì)胞體積、細(xì)胞內(nèi)蛋白量及3H2TdR 摻入量明顯增加。大黃酸處理后細(xì)胞體積及細(xì)胞蛋白量明顯降低。TGF21 也明顯增加LLC2PK1 細(xì)胞3H2TdR 摻入量、培養(yǎng)上清液中FN 含量、以及細(xì)胞內(nèi)膠原IV 和FN mRNA 的表達(dá)。大黃酸則抑制上述ECM合成的增加,明顯降低細(xì)胞內(nèi)膠原IV、FN mR2NA 表達(dá)水平。因此認(rèn)為大黃酸可以逆轉(zhuǎn)GF21 誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞肥大,抑制TGF21 刺激的ECM合成。這可能是大黃酸預(yù)防或改善糖尿病腎臟病變,延緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用機(jī)制之一。 (4) 利膽退黃,保肝作用 大黃能促進(jìn)膽汁分泌、膽囊收縮、膽道括約肌松弛,而起利膽退黃作用,為治療濕熱黃疸之要藥。大黃制劑治療急慢性肝炎除具有清熱解毒、活血化瘀和通里攻下等綜合作用外,還可能與改善肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),影響細(xì)胞酶活性及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度有關(guān):大黃素有促進(jìn)外鈣向肝細(xì)胞內(nèi)流及內(nèi)鈣釋放的作用,而番瀉苷及大黃多糖具有阻滯外鈣內(nèi)流和降低肝細(xì)胞內(nèi)鈣水平的作用,大黃的不同成分對細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的不同影響提示大黃對肝細(xì)胞的功能具有多種調(diào)節(jié)作用[22] 。劉氏等[23]觀察唐古特大黃多糖(TMP) 對小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)理,發(fā)現(xiàn)用TMP 灌胃保護(hù)的實驗小鼠的肝組織MDA、血清ALT 和AST 含量明顯低于對照組( P < 0. 05) , 且呈劑量依賴性; 因此TMP 對CC14 、D2Gal2N、TAA 引起的小鼠急性肝損傷有明顯的保護(hù)作用。 (5) 止血、活血 動物實驗證實,口服或外用大黃都可縮短動物的出血及凝血時間。研究顯示:大黃能縮短凝血時間,降低毛細(xì)血管通透性,改善血管脆性,能使血小板、纖維蛋白原增加,血管的收縮活性增加,因此促進(jìn)血液凝固;大黃還能抑制上消化道的運動,縮短凝血時間;另外,大黃能通過它的滲透效應(yīng)促進(jìn)組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移,從而使血液稀釋,紅細(xì)胞壓積和血黏度下降。大黃的止血成分是:大黃酚、大黃素甲醚、沒食子酸等[24] 。黃氏[25]對22 例應(yīng)激性潰瘍出血患者在基礎(chǔ)治療上另予生大黃糊灌胃,總有效率達(dá)86. 35 %。單味大黃治療上消化道出血,大黃配伍黃芩、梔子、銀花等治療胃潰瘍急性穿孔,生大黃治療功能性子宮出血,單味大黃配用抗生素治療膽道出血,大黃浸出液膀胱灌注治療膀胱出血等都獲得良好療效。 (6) 退熱作用 大黃具有清熱瀉火作用,其作用機(jī)理為:大黃可以降低感染家兔第三腦室灌流液中PGE含量, 影響中樞環(huán)核苷酸的水平, 從而達(dá)到降溫作用[16] 。夏氏[26]應(yīng)用大黃治療17 例急性胰腺炎高熱患者,取大黃30 ～60g , 加開水120 ～200m1 , 浸泡15 ～30min ,分3 次口服,治療3～5d ,均于3～7d 體溫恢復(fù)正常。 (7) 抗炎作用 倪氏等[27]以小鼠腹腔巨噬細(xì)胞為實驗材料,分別采用高效液相色譜法( HPLC) ,放射免疫分析法(RIA) 和熒光分光光度法測定巨噬細(xì)胞內(nèi)白三烯(LTs) 、環(huán)2磷酸腺苷(cAMP) 和細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平。結(jié)果顯示大黃酸可顯著抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)白三烯B4 、白 三烯C4 的生物合成, 其IC50 值分別為0. 44 和2. 78μmol/ L ;大黃酸還可顯著抑制內(nèi)毒素激發(fā)的巨噬細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 升高,并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平提高。因此認(rèn)為大黃酸顯著影響巨噬細(xì)胞脂類炎性介質(zhì)活化過程,可能是大黃的抗炎作用機(jī)制之一。 (8) 防治腸源性肺損傷 李氏等[28]在大鼠小腸缺血再灌注( IIR) 模型上,探討大黃防治腸源性肺損傷的機(jī)理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃可①明顯抑制再灌注導(dǎo)致的肺MPO 活性升高及腸缺血期和再灌注期血清、肺及小腸組織磷脂酶A2(PLA2) 活性升高,降低肺毛細(xì)血管通透性; ②明顯改善IIR 導(dǎo)致的低血壓狀態(tài),抑制血漿、肺及小腸組織內(nèi)源性一氧化氮(NO) 的釋放,降低肺毛細(xì)血管通透性; ③明顯抑制腸缺血期和再灌流早期出現(xiàn)的血漿及肺組織腫瘤壞死因子(TNF) 水平升高。因此可以認(rèn)為早期應(yīng)用大黃能明顯防治大鼠IIR 所致的肺損傷,這種作用是通過抑制PLA2 活性、抑制IIR 誘導(dǎo)的TNF 釋放和抑制內(nèi)源性NO 大量釋放共同實現(xiàn)的。 (9) 促智、抗衰老作用 桑氏等[29] 對大黃的抗衰老效果和作用機(jī)理進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃可增強(qiáng)小鼠血中超氧化物歧化酶(SOD) 、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH2Px) 活性,使過氧化脂質(zhì)(LPO) 含量降低,其中尤以中、高劑量給藥組作用明顯。因此認(rèn)為大黃可能具有延緩衰老的作用。陳氏等[30]對大黃素28202D2吡喃葡萄糖苷(PMEG) 的促智活性以及作用機(jī)制進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔灌注PMEG后,正常小鼠及東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠錯誤次數(shù)顯著減少;離體實驗和整體實驗中PMEG對酶活力具可逆性抑制作用,體內(nèi)外酶活力恢復(fù)50 %所需時間分別為T1/ 2 = 115min ,T1/ 2= 165min。結(jié)論: PMEG 能提高正常小鼠學(xué)習(xí)記憶功 能,對東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙具防護(hù)作用;初步認(rèn)為PMEG的作用機(jī)制是對膽堿酯酶可逆性的抑制。 (10) 其他 黃氏等[31] 在研究大黃對燒傷的療效及其作用機(jī)理時發(fā)現(xiàn)大黃有促腸道球蛋白分泌作用及減輕腸道形態(tài)學(xué)改變的作用,從而降低燒傷的死亡率。王氏等[32]給予小鼠大黃水提取物灌胃后,用胸腺細(xì)胞增殖法和脾淋巴細(xì)胞增殖法檢測白介素21 ( IL21)和白介素22( IL22) ;結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL21 和IL22 產(chǎn)生能力明顯下降;因此認(rèn)為大黃的免疫抑制作用與其抑制IL21 和IL22 的產(chǎn)生有關(guān)。徐氏等[33]發(fā)現(xiàn):對內(nèi)毒素攻擊所致正常小鼠的休克死亡,大黃無明顯保護(hù)作用,但對D2半乳糖胺敏化小鼠,大黃則可明顯降低內(nèi)毒素攻擊所致小鼠的死亡率。大黃還可明顯減少大鼠腸系膜上動脈閉夾所致腸道內(nèi)毒素的大量進(jìn)入血流。大黃灌服可引起小鼠腸道推進(jìn)功能亢進(jìn)及瀉下,但灌服大黃后小鼠尿呈明顯黃色的時間遠(yuǎn)早于瀉下,表明其全身作用早于瀉下作用。綜上結(jié)果可見,大黃可拮抗缺氧所致腸黏膜對內(nèi)毒素屏障作用的損傷,具有弱的直接抗內(nèi)毒素作用并可促進(jìn)腸道內(nèi)毒素的排出,這可能是大黃對內(nèi)毒素性疾病 取效的重要機(jī)理之一。 大黃的研究已涉及到臨床治療的各個方面,與大黃相關(guān)的單體化合物的藥物開發(fā)為臨應(yīng)用及走向世界醫(yī)藥市場打下了基礎(chǔ)。 |
