紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 | 紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時(shí)間:2022-02-08 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):642 |
| 摘 要：紅曲為大米接種紅曲菌發(fā)酵而成，能產(chǎn)生莫納可林類、甾醇類、紅曲色素等多種代謝產(chǎn)物，具有調(diào)脂、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病等生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品添加劑、發(fā)酵食品、生物催化等領(lǐng)域。主要綜述了國內(nèi)外紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，以期為紅曲進(jìn)一步的應(yīng)用與開發(fā)提供參考。 紅曲菌Monascus spp.隸屬真菌門子囊菌亞門不整囊菌綱散囊菌目紅曲科紅曲屬，以菌絲體及孢子入藥，菌株大致可分為3種：安卡紅曲霉Monascus ankasp.、叢毛紅曲霉Monascus pilosusSato及紫色紅曲霉Monascus purpureusWent。其培養(yǎng)物大多呈現(xiàn)紫紅色，古代稱丹曲，又稱紅曲，主要以大米為原料，接種紅曲菌發(fā)酵而成。紅曲在我國的使用歷史已有1000余年之久，廣泛用于中藥、釀酒、食品著色等方面。紅曲味甘，性溫，歸肝、脾、胃、大腸經(jīng)，具有消食和胃、活血止痛、健脾燥胃之功效。現(xiàn)代研究表明，其含有的他汀類、脂肪酸、甾醇、色素等成分具有調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用。20世紀(jì)70年代，日本學(xué)者從紅曲中分離篩選出了具有調(diào)節(jié)血脂作用的生理活性物質(zhì)莫納可林K，掀起了對紅曲研究的熱潮，至今已取得了斐然成果。本文主要對紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 1 化學(xué)成分 1.1 莫納可林類 1976年，Endo等[1]首次從桔青霉菌的培養(yǎng)液中分離出了其代謝產(chǎn)物ML-236A（1）、ML-236B（2）和ML-236C（3），并且提出以上代謝產(chǎn)物為新型膽固醇生成抑制劑，其中ML-236B的抑制作用最強(qiáng)。1979年，Endo[2]又從紅曲菌培養(yǎng)液中提取出1種特異性更強(qiáng)的物質(zhì)，并將其命名為莫納可林K（4）。1980年，美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)了與莫納可林K具有相似結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，并將其命名為洛伐他汀。1987年，洛伐他汀在美國上市，成為首個(gè)上市的調(diào)脂藥，其能夠顯著降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平，是他汀類調(diào)脂的代表藥。近年來，洛伐他汀的抗腫瘤作用也成為了研究的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)其對肺癌、胃癌、鼻咽癌、宮頸癌等多種常見惡性腫瘤都有明顯的抑制作用。 在紅曲霉的發(fā)酵產(chǎn)物中，莫納可林K以開環(huán)的酸型和閉環(huán)的內(nèi)酯型2種形態(tài)存在。一般情況下，內(nèi)酯型莫納可林K比酸型的穩(wěn)定性高，在酸性環(huán)境下，莫納可林K會(huì)由酸型轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)酯型。莫納可林K在水溶液中的飽和質(zhì)量濃度可達(dá)553.6mg/mL，且以酸型莫納可林K為主，內(nèi)酯型莫納可林K在水中溶解性較差，易生成結(jié)晶或沉淀。加熱會(huì)導(dǎo)致莫納可林K降解，并且酸型和內(nèi)酯型莫納可林K的降解作用相差不大；光照可促進(jìn)莫納可林K的分解[3]。酸型莫納可林K的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA）還原酶最相似，在體內(nèi)與其產(chǎn)生競爭性抑制作用，能有效抑制膽固醇合成；而內(nèi)酯型莫納可林K則需要人體內(nèi)羥基酯酶的參與才能抑制膽固醇合成，不同個(gè)體之間存在差異，產(chǎn)生羥基酯酶的能力不同，所以酸型莫納可林K對人體的作用效果優(yōu)于內(nèi)酯型莫納可林K，有文獻(xiàn)指出，開環(huán)結(jié)構(gòu)莫納可林K的功效是閉環(huán)結(jié)構(gòu)的2倍，且閉環(huán)莫納可林K會(huì)造成人體肝、腎負(fù)擔(dān)加重[4-5]。 近年來，隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)紅曲中還有更多莫納可林類化合物。目前，共從紅曲中分離得到了39個(gè)莫納可林類化合物，見表1和圖1。其中化合物11和12為非對映異構(gòu)體，其立體結(jié)構(gòu)有待于進(jìn)一步研究。 1.2 甾醇類 麥角甾醇（40）又稱麥角固醇，是紅曲發(fā)酵過程中產(chǎn)生的主要維生素類化合物，也是微生物細(xì)胞膜的主要成分之一[17]。麥角甾醇為維生素D2的前體物質(zhì)之一，經(jīng)紫外線照射發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化生成維生素D2，參與人體內(nèi)鈣和磷的代謝，并影響細(xì)胞增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D2還和癌癥、骨質(zhì)疏松癥、自發(fā)性免疫疾病、心血管疾病等多種疾病有關(guān)[18]。麥角甾醇可顯著降低糖尿病腎病模型小鼠的血糖水平，為麥角甾醇用于糖尿病腎病的臨床治療提供了理論依據(jù)[19]。 豆甾醇（41）又稱豆固醇，是一種植物甾醇，廣泛存在于多種植物種子中。2012年，葛鋒等[20]首次從紅曲中分離得到了豆甾醇。研究表明，豆甾醇具有多種藥理活性如抗腫瘤、抗氧化、抗炎等[21]。豆甾醇還是天然的免疫調(diào)節(jié)劑，對脂多糖誘導(dǎo)的潛在有害的先天性免疫反應(yīng)有抑制作用[22]，可通過減少氧化應(yīng)激和炎癥來保護(hù)大腦免受腦缺血/再灌注的損害[23]。豆甾醇有多方面的藥理作用，且其通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于機(jī)體。豆甾醇的藥理活性研究還處于初級階段，其抗炎和抗腫瘤的作用機(jī)制及完整的信號通路模型還有待于進(jìn)一步研究[24]。麥角甾醇和豆甾醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。 除麥角甾醇和豆甾醇外，研究者們還從紅曲中分離得到了β-谷甾醇（42）、3-羥基豆甾醇-5-烯-7-酮（43）、3-羥基豆甾酮-5,22-二烯-7-酮（44）、6-羥基豆甾醇-4-烯-3-酮（45）、6-β-羥基豆甾醇-4,22-二烯-3-酮（46）、胡蘿卜苷（daucosterol，47）和β-谷甾醇棕櫚酸酯（48）等化合物[25]。 1.3 紅曲色素 紅曲色素是紅曲霉的次級代謝產(chǎn)物，其本質(zhì)是聚酮類化合物[26]，主要由紅、橙、黃3類色素組成[27]。至今被發(fā)現(xiàn)紅曲色素已達(dá)54種，紅曲色素的研究主要集中在6種成分，即黃色的紅曲素（49）和安卡紅曲黃素（50）、紅色的紅斑紅曲胺（51）和紅曲玉紅胺（52）、橙色的紅斑紅曲素（53）和紅曲玉紅素（54），化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。紅色色素占紅曲色素含量的大部分，所以紅曲在視覺上呈現(xiàn)深紅色[28]。近年來黃色素與橙色素的抗腫瘤作用成為研究熱點(diǎn)之一，其對多種惡性腫瘤細(xì)胞均具有抑制作用[26]。劉燕玲等[29]實(shí)驗(yàn)證明紅曲黃色素對高脂血癥小鼠具有顯著的肝臟保護(hù)作用，并能有效調(diào)節(jié)血脂，作用機(jī)制可能與脂代謝調(diào)節(jié)和激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑刺激脂肪酸氧化有關(guān)。 紅曲中的化學(xué)成分十分豐富，目前已從紅曲中分離得到了上百種化合物，包括莫納可林類、甾醇類、色素、有機(jī)酸類、氨基酸類、黃酮類、香豆素類、萜類等化合物，其中以莫納可林類和色素化合物的種類最豐富，生物活性最強(qiáng)，研究也最廣泛。但這并不代表其他化合物的研究意義不大，未來紅曲的研究要著眼于闡明其所含化合物的種類及作用，發(fā)現(xiàn)不同類別化合物的潛在活性，將成分與藥效對應(yīng)起來。 2 紅曲的質(zhì)量控制 《中國藥典》建議采用形態(tài)學(xué)、紫外-可見分光光度法、薄層色譜和高效液相色譜（HPLC）等方法來評價(jià)和控制紅曲的質(zhì)量。宋洪濤等[30]采用薄層色譜法對紅曲進(jìn)行了定性鑒別，并采用HPLC對紅曲中洛伐他汀進(jìn)行含量測定，該方法靈敏度高，重復(fù)性好，為紅曲的質(zhì)量評價(jià)和質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。李永生等[31]采用HPLC測定了紅曲中7種核苷類成分的含量，結(jié)果顯示，在一定濃度范圍內(nèi)，7種核苷類成分與其峰面積的線性關(guān)系良好（r≥0.999 5），方法學(xué)考察提示該方法適用于紅曲中核苷類成分檢測，為今后紅曲的質(zhì)量分析提供了一定的參考依據(jù)和理論實(shí)踐。王明娟等[32]將紅曲的活性次生代謝物作為重點(diǎn)探針，首次探索建立了能區(qū)分不同用途紅曲的超高效液相色譜法，為規(guī)范并提高紅曲藥材的質(zhì)量提供了可行的方法。譚友莉等[33]采用顯微、薄層色譜法建立定性鑒別，用HPLC法測定了酸型莫納可林K和內(nèi)酯型莫納可林K的含量，并參照《中國藥典》測定了其水分、總灰分、酸不溶性灰分和浸出物的含量，建立了一套操作簡單、準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性好的青稞紅曲質(zhì)量控制方法。紅曲霉產(chǎn)生的桔霉素對脊椎動(dòng)物有肝腎毒性和致癌性，引發(fā)了人們對紅曲安全性的擔(dān)憂，限制了紅曲的應(yīng)用，因此，在保證紅曲霉目標(biāo)代謝產(chǎn)物產(chǎn)量的前提下，尋找適于工業(yè)生產(chǎn)的低桔霉素菌株、完善桔霉素的檢測方法及限量指標(biāo)十分必要。 3 藥理作用 3.1 調(diào)脂 紅曲中分離得到的莫納可林類化合物是主要的調(diào)脂活性物質(zhì)，具有安全、低毒、高效的特點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的HMG-CoA還原酶非常相似，而該酶是膽固醇合成過程中的限速酶。莫納可林類化合物可與HMG-CoA還原酶產(chǎn)生競爭性抑制，從而阻止或減少內(nèi)源性膽固醇的合成，達(dá)到調(diào)血脂的目的[34]。與精制洛伐他汀相比，紅曲提取物中的莫納可林K生物利用度更高，降膽固醇作用更有效[35]。研究顯示，部分患者在服用他汀類藥物時(shí)會(huì)產(chǎn)生肌肉損傷等不良反應(yīng)[36]，而以紅曲作為高膽固醇患者的食物補(bǔ)充劑時(shí)，可顯著減輕不良反應(yīng)[37]。葛鋒等[20]研究發(fā)現(xiàn)在洛伐他汀同等劑量下，紅曲的調(diào)脂效果明顯優(yōu)于洛伐他汀。由此認(rèn)為紅曲中還存在其他物質(zhì)可以調(diào)節(jié)血脂，并從紅曲中分離得到了調(diào)脂活性成分豆甾醇，證明紅曲中的調(diào)脂成分并非只有莫納可林類物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)表明，紅曲能有效降低大鼠膽固醇，有一定的調(diào)血脂作用[38]。楊俊慧等[39]將紅曲微粉化并填充膠囊，觀察其對頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocytechemotactic protein-1，MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的影響。結(jié)果顯示，紅曲微粉膠囊可減小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，明顯降低頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清MCP-1、MMP-9水平，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。 3.2 抗氧化 張紅林等[40]對古田紅曲甲醇提取物進(jìn)行分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定，得到了具有抗氧化活性的亞油酸和α-亞麻酸，印證了紅曲的抗氧化活性。吳坤等[41]采用薄膜分散法制備了紅曲黃色素脂質(zhì)體，抗氧化性實(shí)驗(yàn)表明該脂質(zhì)體可有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基。陸方菊等[42]發(fā)現(xiàn)紅曲是紅曲酒中多酚類物質(zhì)的重要來源，且紅曲酒的抗氧化活性隨著紅曲添加量的增多而增強(qiáng)。研究顯示，天然紅色紅曲色素的抗氧化活性明顯高于橙色和黃色紅曲色素，但其疏水性限制了其在醫(yī)藥及食品等領(lǐng)域的應(yīng)用，有待于進(jìn)一步開發(fā)[43]。 3.3 抗腫瘤 紅曲中的多種物質(zhì)都具有抗腫瘤活性，如紅曲色素、紅曲多糖、莫納可林K、麥角甾醇等[34]。在p53基因突變的小鼠肝癌模型中，他汀類藥物可通過抑制甲羥戊酸途徑相關(guān)基因的表達(dá)來抑制膽固醇合成，從而顯著抑制腫瘤生長[44]。Tan等[43]研究了紅曲霉CGMCC 10910水溶性聚甲基纖維素酶的抗氧化作用。通過研究還原紅曲素對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞遷移和侵襲的影響，確定了其抗腫瘤活性。陳成群等[45]合成了3種紅曲色素的衍生物，其抗癌及毒性測試結(jié)果表明，三者均具有較好的體外抗癌活性，與紫杉醇相比，紅曲色素類物質(zhì)的代謝產(chǎn)物毒性更小，價(jià)格便宜，是一種潛在的抗癌新藥物。 3.4 治療糖尿病 Rajasekaran等[46]采用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠對紅曲的糖尿病治療作用進(jìn)行研究，經(jīng)紅曲治療后，糖尿病大鼠升高的生化指標(biāo)明顯降低，血脂恢復(fù)到正常水平，血糖顯著降低，體質(zhì)量下降，腎臟抗氧化水平提高。紅曲不僅有抗糖尿病活性，還能預(yù)防由糖尿病引起的高膽固醇血癥和腎病。Yoshizaki等[47]采用紅曲喂食高脂飲食的小鼠4周后，紅曲組小鼠血糖水平明顯降低，體質(zhì)量、附睪白色脂肪組織和脂肪組織總質(zhì)量均顯著低于普通大米組，證明紅曲具有減肥和治療糖尿病的作用。 3.5 抗骨質(zhì)疏松 研究指出，紅曲中的麥角甾醇及他汀類成分為抗骨質(zhì)疏松的活性物質(zhì)，紅曲醇提取物可明顯增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein-4，BMP-4）基因在骨質(zhì)疏松大鼠骨痂組織中的表達(dá)，且低劑量（含生藥0.1 mg/mL）時(shí)作用最明顯，可增加骨量和骨小梁數(shù)量，降低骨小梁分離度，提高骨密度，有效預(yù)防骨質(zhì)疏松[34,48-50]。盧建華等[51]發(fā)現(xiàn)，紅曲與結(jié)合雌激素相似，均能提高成骨細(xì)胞活性，降低破骨細(xì)胞活性，提高骨密度，其作用機(jī)制與細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體激活劑/骨保護(hù)素信號通路相關(guān)。 3.6 抑菌 除藥用外，紅曲在我國作為食品著色劑和防腐劑已有1000余年歷史，自元代以來，我國勞動(dòng)人民就利用紅曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的抗菌活性腌制魚、肉制品防腐，紅曲一直是國內(nèi)外天然食用色素的優(yōu)良選擇。紅曲中的桔霉素、紅曲內(nèi)酯、紅曲色素及其衍生物等均具有抑菌活性[27]。紅曲橙色素對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌的抑制效果較顯著，對大腸桿菌、志賀氏菌和沙門氏菌等革蘭陰性菌也有一定的抑制作用[52]。Zhao等[53]研究了紅曲霉色素中橙色素對大腸桿菌的抑菌活性，其可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，其最低抑菌濃度為2.5 mg/mL。陳翠賢等[54]在紅曲中發(fā)現(xiàn)了一種新型抗菌多肽hqP1，對幽門螺桿菌和大腸桿菌均有較好的殺傷作用，且不易產(chǎn)生耐藥菌。 3.7 其他 紅曲具有抗炎作用，紅曲中的洛伐他汀等成分對急性和慢性炎癥均有較強(qiáng)的抑制作用，應(yīng)用較小劑量即可達(dá)到較理想的抗炎效果，其抗炎機(jī)制與消除自由基、抑制炎性因子滲出及脂質(zhì)過氧化有關(guān)。此外，紅曲還具有降血壓、抗疲勞、抗抑郁等作用[34]。 目前對紅曲藥理作用的研究大多集中于其化濁調(diào)脂方面，且研究還不夠深入，作用機(jī)制及通路尚不完全明確；另外，對其消食健脾、溫中止痢等作用的研究較少，未來的研究可圍繞這些方面展開，將紅曲的藥用價(jià)值充分激發(fā)出來，使其更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。 4 安全性 1931年，桔青霉素（又稱桔霉素）被作為抗生素首次從青霉屬中分離出來并加以研究，是紅曲屬真菌和多種青霉產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，屬于真菌毒素。桔青霉素具有抗菌活性，但其具有強(qiáng)烈的腎臟毒性，可引起腎臟腫大、腎小管擴(kuò)張以及上皮細(xì)胞壞死。毒理實(shí)驗(yàn)表明，桔青霉素具有神經(jīng)毒性、肝毒性和腎毒性，還可誘發(fā)細(xì)胞突變，導(dǎo)致惡性腫瘤，對人體傷害極大[55]。目前，許多國家對紅曲發(fā)酵產(chǎn)品中的桔霉素含量做出了限量規(guī)定：以單位色價(jià)計(jì)，紅曲紅色素的限量標(biāo)準(zhǔn)為40 μg/kg，紅曲黃色素的限量標(biāo)準(zhǔn)為1000 μg/kg，功能性紅曲的限量標(biāo)準(zhǔn)為50 μg/kg[56]。因此，尋找高產(chǎn)低毒菌株、改進(jìn)發(fā)酵方法成為紅曲行業(yè)的研究熱點(diǎn)。 5 臨床應(yīng)用 5.1 在古籍經(jīng)方中的應(yīng)用 古代醫(yī)籍記載，紅曲可通過與不同的中藥配伍，治療濕熱瀉痢、跌打損傷、食積嘔逆等疾病。紅曲與山楂、神曲、藿香、白頭翁等中藥配伍可治療細(xì)菌性痢疾、慢性結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾病，與荷葉、絞股藍(lán)、桑葉、澤瀉配伍可治療高脂血癥、糖尿病、高血壓等代謝性疾病，與大黃、黃連、水蛭等配伍可治療糖尿病腎病，與丹參、三七、姜黃、山楂、紅花等配伍，消膏調(diào)脂，可用于治療冠心病、腦供血不足，且在歷代臨床應(yīng)用中以湯劑和散劑為主[57]。宋代紫神湯由紅曲、藿香葉、水銀、硫黃、滑石、丁香組成，方中紅曲配伍藿香，可祛濕化痰，用于治療小兒陰陽不和、中脘痞悶、涎盛嘔逆、驚吐不定[58]。家秘消積散中紅曲配伍神曲、山楂、鮮麥芽，用于治療飲食傷脾，積痢不止[59]。神曲煎由神曲、青皮、葛根、枳實(shí)、紅曲、芫荽根組成，方中紅曲入肝脾，消食化積，青皮、枳實(shí)行氣導(dǎo)滯止痛，神曲健脾和胃，消食調(diào)中，主治瘟疫由食積而發(fā)者[60]。黃連紅曲湯中黃芩、黃連清熱燥濕，紅曲燥胃，橘紅燥濕理氣，共奏行氣止痢之效[61]。火腿紅曲散以陳火腿骨（煅存性，研末）、紅曲、松花各等分，研細(xì)末，砂糖調(diào)，陳酒送下，用以治療脾泄[62]。 5.2 在現(xiàn)代中成藥中的應(yīng)用 5.2.1 血脂康膠囊（片） 血脂康成分以洛伐他汀為主，另外還含有13種他汀同系物、甾醇、異黃酮、氨基酸、不飽和脂肪酸等天然成分，其在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除等方面均優(yōu)于洛伐他汀[63]。血脂康應(yīng)用于臨床多年，有確切的調(diào)脂效果，此外，血脂康還可用于高血壓、冠心病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的輔助治療[64]。血脂康的調(diào)脂作用機(jī)制與他汀類藥物類似，隨著的血脂康研究的不斷深入，其在臨床上的心血管保護(hù)作用已遠(yuǎn)超過調(diào)脂作用，主要由于其主要成分為HMG-CoA還原酶抑制劑，且其與多成分發(fā)揮協(xié)同作用。血脂康調(diào)脂的作用機(jī)制可概括為保護(hù)內(nèi)皮祖細(xì)胞、提高內(nèi)皮活性、改善氧化應(yīng)激及減輕炎癥反應(yīng)[65]。 高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，高血壓合并血脂異�？墒剐难芗膊』疾★L(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍[66]，同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著上升。研究指出，血脂康與降壓藥物聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，做到調(diào)脂和保護(hù)心血管雙管齊下，可有效降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[67]。糖尿病患者較非糖尿病患者而言更易發(fā)生血脂異常，糖尿病合并血脂異常會(huì)大大增加患者發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。每粒血脂康膠囊中約含6 mg他汀同系物，血脂康可以對血脂進(jìn)行全面調(diào)節(jié)，顯著降低糖尿病合并血脂異�；颊咝难苁录L(fēng)險(xiǎn)，適于糖尿病患者的調(diào)脂治療[68]。張海川[69]以80例高血脂癥患者為研究對象，比較氟伐他汀和血脂康膠囊的臨床效果和安全性。結(jié)果顯示，二者治療有效率、血清血脂下降情況以及C反應(yīng)蛋白檢測指標(biāo)均相似，血脂康膠囊在調(diào)節(jié)LDL-C異常方面作用優(yōu)于氟伐他汀，同時(shí)，血脂康的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于氟伐他汀組；另有文獻(xiàn)指出，血脂康減少心血管事件的作用優(yōu)于普伐他汀[70]。由此可見，血脂康膠囊可作為他汀類藥物的替代藥物，且有效率高、安全性強(qiáng)、價(jià)格經(jīng)濟(jì)，值得推廣使用。 5.2.2 脂必妥片 1994年，地奧集團(tuán)推出了首個(gè)紅曲天然調(diào)脂藥脂必妥片，再次掀起了洛伐他汀調(diào)脂藥及紅曲研究的熱潮。脂必妥主要組分為茯苓、紅曲發(fā)酵物，調(diào)脂效果好且不易發(fā)生不良反應(yīng)，現(xiàn)已成為臨床常用的調(diào)脂藥物。臺(tái)紅祥[71]對35個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行分析研究得出，脂必妥可有效降低高脂血癥患者總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，且治療效果與他汀類及貝特類藥物相似。鄔瑞芝[72]對比脂必妥和洛伐他丁治療早發(fā)冠心病急性心肌梗死的效果，發(fā)現(xiàn)2組藥物均對血脂水平有較好的調(diào)節(jié)作用，但脂必妥組的不良反應(yīng)率明顯低于洛伐他汀組，安全性更高。脂必妥對冠心病合并高血脂患者也具有良好的治療作用[73]。 6 在保健品中的應(yīng)用 紅曲雖然可作為保健品原料，但由于其含有洛伐他汀等顯著調(diào)脂成分，國家食品藥品監(jiān)督管理局對其食用量、不適宜人群等作出明確了規(guī)定：紅曲推薦量暫定不超過2 g/d。產(chǎn)品中洛伐他汀應(yīng)當(dāng)來源于紅曲，總洛伐他汀推薦量暫定不超過10 mg/d，且不適宜在少年兒童、孕婦、哺乳人群使用。 目前開發(fā)出來的紅曲制劑大多是基于紅曲中他汀類成分具有調(diào)脂作用的產(chǎn)品，除脂必妥、血脂康等藥品外，大多為保健品，如紅曲膠囊、黃金血康膠囊、紅曲靈芝丹參膠囊、沙棘紅曲膠囊。呂思敏等[74]研究了紅曲膠囊對老年性骨質(zhì)疏松大鼠的作用。每粒紅曲膠囊含有1.31 mg洛伐他汀和6.28 μg輔酶Q10，他汀類成分有抗骨丟失的作用，而輔酶Q10可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化并調(diào)節(jié)骨密度。結(jié)果顯示，大鼠骨丟失情況和骨微結(jié)構(gòu)均得到改善，說明紅曲膠囊具有良好的抗骨質(zhì)疏松作用。黃金血康膠囊主要組分為紅曲粉、丹參提取物及銀杏葉提取物，具有調(diào)節(jié)血脂、降血壓的保健功能[75]。紅曲靈芝丹參膠囊以靈芝、紅曲、丹參為主要原料，靈芝中的靈芝多糖、紅曲中的洛伐他汀以及丹參中的丹參素鈉、丹酚酸B和丹參酮ⅡA均有調(diào)血脂的作用[76]。研究證實(shí)，紅曲靈芝丹參膠囊有顯著的輔助調(diào)血脂功能[77]。納豆紅曲膠囊以納豆和紅曲為主要原料制成，含有洛伐他汀、紅曲色素、納豆激酶、納豆菌、異黃酮等多種活性物質(zhì)，具有紅曲和納豆的雙重生物活性，調(diào)血脂作用顯著。王宗玲[78]發(fā)現(xiàn)紅曲納豆聯(lián)合干預(yù)物對酒精暴露肝損傷大鼠有明顯的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與納豆紅曲修復(fù)腸黏膜屏障，減少內(nèi)毒素腸滲漏，下調(diào)肝組織中炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)水平有關(guān)。沙棘紅曲膠囊由沙棘提取物和紅曲提取物按1∶1比例配制而成，沙棘具有活血散瘀、止咳祛痰、消食化滯的功效，紅曲具有活血化瘀、健脾消食的作用。周欣等[79]研究了沙棘紅曲膠囊對高脂血癥家兔的影響，結(jié)果顯示，沙棘紅曲膠囊能升高家兔血漿中超氧化物歧化酶的活性，降低血清TC、TG、LDL-C水平，說明其具有良好的抗氧化作用，并能調(diào)節(jié)家兔血脂代謝，抑制TC在肝臟中的沉積。 7 結(jié)語與展望 紅曲作為一種傳統(tǒng)的藥食兩用中藥，在我國的應(yīng)用歷史十分悠久，古籍中記載紅曲常用于化濁、活血化瘀，其提取物及分離出的化合物具有調(diào)節(jié)血脂、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化等廣泛的生物活性。中外學(xué)者對紅曲霉及其代謝產(chǎn)物的分離分析方法、生物活性等進(jìn)行了較廣泛的研究，并開發(fā)出了相關(guān)藥品及保健食品，但紅曲的研究中仍存在以下問題。 （1）基原與資源評估問題：不同來源紅曲制品中紅曲霉菌株具有豐富的遺傳多樣性，紅曲霉種類的鑒定、不同種類紅曲霉代謝產(chǎn)物的分析及構(gòu)建紅曲霉菌株資源庫對紅曲霉資源的開發(fā)與利用具有重要意義。 （2）紅曲成分-藥效關(guān)聯(lián)性問題：紅曲的現(xiàn)代藥理研究多集中于活血化瘀功能和成分的某些方面，而對消食健脾、溫中止痢等作用的活性物質(zhì)及機(jī)制研究較少，且目前紅曲的藥理作用研究中，除調(diào)血脂成分及其機(jī)制外，其他藥理作用多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床研究證據(jù)支持，作用機(jī)制尚不明確；其主要藥理活性物質(zhì)的毒理學(xué)及藥物相互作用還有待于進(jìn)一步的研究。 （3）藥材及產(chǎn)品安全、質(zhì)量控制問題：古代沒有微生物及紅曲霉分類學(xué)的概念，而將紅曲產(chǎn)品統(tǒng)稱為紅曲，但紅曲霉種類豐富，現(xiàn)行的國家食品、藥品標(biāo)準(zhǔn)對紅曲霉產(chǎn)生菌種規(guī)定不同，導(dǎo)致存在較大爭議，因此完善紅曲的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)紅曲標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性、科學(xué)性、一致性研究十分必要。同時(shí)，功能性紅曲生產(chǎn)原料的質(zhì)量控制問題、桔霉素的限量檢測問題、莫納可林K開環(huán)和閉環(huán)2種結(jié)構(gòu)的比例問題也不容忽視。 綜上所述，未來的研究應(yīng)著眼于紅曲藥效物質(zhì)和作用機(jī)制及藥物相互作用上，特別是要圍繞紅曲消食健脾、溫中止痢等功效；還應(yīng)改進(jìn)發(fā)酵工藝，篩選高產(chǎn)菌株，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，深度開發(fā)紅曲的藥用價(jià)值，使其更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。 參考文獻(xiàn)（略） 來 源：蔣沅岐，董玉潔，周福軍，陳金鵬，周鈺通，田成旺，陳常青．紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2021, 52(23): 7379-7388 .
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