厚樸酚藥理作用的研究進(jìn)展 | 厚樸酚藥理作用的研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時(shí)間:2012-02-17 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):2643 |
厚樸作為一傳統(tǒng)中藥應(yīng)用歷史久遠(yuǎn)，其具有祛 除風(fēng)寒，緩解頭痛，抑制焦慮、腹瀉以及中風(fēng)等作用。 厚樸酚是厚樸提取物重要的單體成分之一．從最先 發(fā)現(xiàn)厚樸酚的藥理作用開(kāi)始，此后對(duì)它的研究愈演 愈烈，并逐漸把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果應(yīng)用到臨床相關(guān) 疾病的治療中，且取得了較好療效。厚樸酚是一種聯(lián) 苯酚類(lèi)化合物，具有抗菌抗病毒、抗氧化、抗腫瘤、抗 哮喘等多種藥理學(xué)作用，詳細(xì)闡述如下。 l 抑制炎癥反應(yīng) Wang JP等『l1應(yīng)用4種不同藥物制造出4種各 異小鼠炎性水腫模型，厚樸酚對(duì)4種模型均表現(xiàn)出 減輕水腫的作用。其機(jī)制除了通過(guò)抑制血小板中血 栓素(TXB：)的形成以阻斷花生四烯酸代謝途徑之 外，厚樸酚還能抑制大鼠腹膜肥大細(xì)胞前列腺素 (PGD：)的合成，同時(shí)從上述水腫模型小鼠分離出的 外周單個(gè)核細(xì)胞中TXB：和白細(xì)胞三烯B (LTB )的 合成也會(huì)受到抑制，厚樸酚可通過(guò)上述3種途徑共 同達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用。除了抑制細(xì)胞生物活 性外，上述實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)，厚樸酚能夠顯著降低水腫模 型小鼠的髓過(guò)氧化物酶的活性，從而通過(guò)抑制多形 核白細(xì)胞遷移和聚集達(dá)到對(duì)炎性反應(yīng)的抑制作用。 抗炎途徑之三是厚樸酚能夠非選擇性地降低血 管活性。Wang JP等 在另一研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給過(guò) 敏模型小鼠應(yīng)用厚樸酚．可以明顯減輕局部血漿滲 出所致的水腫．而此種水腫的主要介導(dǎo)物是組胺和 5一羥色胺。此二者介導(dǎo)水腫的發(fā)生首先要與毛細(xì)血 管靜脈端內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)受體相互作用，而厚樸酚 對(duì)于上述過(guò)程的抑制作用，很有可能是通過(guò)抑制各 種介質(zhì)與血管相應(yīng)受體問(wèn)的作用來(lái)完成的。 厚樸酚能夠改變炎性相關(guān)疾病時(shí)細(xì)胞因子的模 式，減少炎性因子．增加抗炎因子的生成。Shih HC 等[3]研究發(fā)現(xiàn)．出血性休克時(shí)血漿和組織中腫留壞死 因子一 (TNF—Ot)濃度會(huì)增高：而抗炎代表岡子白細(xì)胞介素一10(IL一10)在器官組織內(nèi)無(wú)變化。厚樸酚的 應(yīng)用能降低前者濃度，相應(yīng)地增加后者在肺內(nèi)的表 達(dá)。Shih HC等 應(yīng)用內(nèi)毒素攻擊早期亞致死性出血 模型小鼠發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)TNF—OL、脂質(zhì)過(guò)氧化酶等 炎性細(xì)胞因子水平顯著增加，而抗炎因子IL一1O、超 氧化物歧化酶等降低明顯。厚樸酚的應(yīng)用能夠降低 前者、增加后者含量，保護(hù)小鼠免受內(nèi)毒素攻擊，最 終顯著降低其死亡率。 厚樸酚抑制炎性因子的具體機(jī)制是什么呢?以 TNF—OL為例．其合成途徑有兩條．核因子一KB(NF— K B)相關(guān)途徑是其中主要的一條[51。之前相關(guān)研究網(wǎng) 已證實(shí)．厚樸酚具有抑制NF—KB的易位作用，故推 測(cè)它是通過(guò)抑制NF—KB的作用來(lái)達(dá)到降低炎性因 子的效果的。 通過(guò)抑制IL一6誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳 感及活化轉(zhuǎn)錄因子3(STAT3)活化以及其下游的基 因表達(dá)過(guò)程，以降低血管炎性相關(guān)疾病的發(fā)生。血管 內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致慢性炎性過(guò)程．如動(dòng)脈粥樣硬化等。 實(shí)驗(yàn)【7J證實(shí)．血IL一6濃度升高與包括心肌梗死在內(nèi) 的心血管疾病相關(guān)．作用靶點(diǎn)即為血管內(nèi)皮細(xì)胞。 STAT3即信號(hào)傳感及活化轉(zhuǎn)錄因子3，是一種在炎 癥反應(yīng)及正常細(xì)胞周期均存在的轉(zhuǎn)錄因子，它能夠 被IL一6所活化。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，炎性反應(yīng)啟動(dòng)， IL一6誘導(dǎo)STAT3的Tyr705及Ser727兩個(gè)基團(tuán)磷酸 化嗍，磷酸化后的STAT3與IL一6受體結(jié)合，而此過(guò) 程對(duì)于STAT3的活化及下游靶基因的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄起 到關(guān)鍵作用。 Chen SC等『91研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚能夠通過(guò)以下過(guò) 程保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損害．即抑制IL一6誘導(dǎo)的磷酸 化過(guò)程．從而抑制STAT3的活化；抑制IL一6介導(dǎo)的 干擾素效應(yīng)元件(IRE)活化；抑制IL一6誘導(dǎo)的人單 核白血病細(xì)胞一1(THP一1)細(xì)胞的黏附。 因此通過(guò)抑制炎性因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損 害以及隨后的血管重建過(guò)程．厚樸酚有希望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化等血管炎性相關(guān)疾病的一個(gè)新 方法。 2 緩解急性炎性疼痛 Lin YR等㈣在觀察厚樸酚、不同疼痛模型干預(yù) 作用以及是否存在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)及認(rèn)知功能方面的副作 用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，厚樸酚對(duì)生理性及神經(jīng)性疼痛均無(wú) 作用，卻能夠緩解炎性痛感；而且。即使大劑量應(yīng)用 (高于緩解疼痛劑量)．也未發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào) 和記憶功能減退等副作用。因此可以認(rèn)為，厚樸酚具 有減輕炎性疼痛作用且無(wú)明顯副作用．可以用來(lái)治 療炎性疼痛。 作用途徑：Fos是脊髓神經(jīng)元細(xì)胞受到有害物 質(zhì)刺激后活化的一標(biāo)記物【l1]，有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄作用， 而其轉(zhuǎn)錄蛋白能夠?qū)е峦从X(jué)過(guò)敏．故它是炎性疼痛 發(fā)生的重要物質(zhì)：實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，厚樸酚能夠降低c— Fos在L4一L5的表達(dá)．猜測(cè)這便是其緩解炎性痛的 機(jī)理所在。 業(yè)已證實(shí)【12]，阿片類(lèi)受體拮抗劑、N一甲基一D一天 門(mén)冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑等對(duì)于疼痛的抑制作 用與厚樸酚相似．但是它們的應(yīng)用被一些嚴(yán)重的副 作用所限制【13 4】，如運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性的破壞、記憶損傷及 致幻覺(jué)產(chǎn)生等，而研究【 o1證實(shí)．即便大劑量的厚樸酚 也無(wú)上述副反應(yīng)。所以在炎性疼痛的治療方面，厚樸酚具有更大優(yōu)勢(shì)，有著更為廣闊的應(yīng)用前景。 3 抗腫瘤作用 3．1 厚樸酚能誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞的凋亡 Zhong WB等【 51實(shí)驗(yàn)表明．厚樸酚能夠以時(shí)間及 劑量依賴(lài)性方式誘導(dǎo)霍奇金淋巴瘤一60(HL一60)細(xì)胞 凋亡，應(yīng)用100／zmmol的厚樸酚作用于HL一60細(xì)胞3 h．即可發(fā)現(xiàn)后者細(xì)胞DNA碎片產(chǎn)生，即細(xì)胞凋亡發(fā) 生。具體機(jī)制在于，厚樸酚能降低腫瘤細(xì)胞線粒體跨 膜電位差，導(dǎo)致細(xì)胞色素c釋放增加。最終導(dǎo)致半胱 天冬酶的活化．而此活化又會(huì)導(dǎo)致蛋白PARP的裂 解．而后者正是DNA修復(fù)系統(tǒng)的重要組成部分。 厚樸酚在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，對(duì)于人體 正常中性粒細(xì)胞及外周血單核細(xì)胞是低毒性的，它 抑制這些細(xì)胞半數(shù)生長(zhǎng)所需的濃度是抑制HL一60 細(xì)胞的l8倍之多。 3．2 厚樸酚具有抑制細(xì)胞突變作用 厚樸酚通過(guò)抑制突變酶的活性來(lái)完成抑制細(xì)胞 突變作用。厚樸酚的應(yīng)用能夠增加尿苷二磷酸葡萄 糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)和超氧化物歧化酶(SOD)酶活性．抑制氧化反應(yīng)造成的損傷，從而抑制細(xì)胞的突 變．最終達(dá)到抗癌效果。 Saito J等 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)論是藥物苯并芘 (強(qiáng)力致癌劑)。還是x射線輻射所造成的細(xì)胞突 變．厚樸酚均表現(xiàn)出明顯的抑制作用。 為探討其具體機(jī)制．對(duì)存在于肝臟的去毒酶及抗 氧化酶進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚的應(yīng)用能夠?qū)е?上述2種酶濃度的升高，而此二酶在對(duì)苯并芘的活性 代謝物具有清除作用的同時(shí)，對(duì)于SOD等抗氧化酶對(duì) 氧化反應(yīng)造成的DNA損傷亦有修復(fù)作用，故猜測(cè)厚樸酚是通過(guò)活化此二酶而起到間接抗突變作用的。 4 中樞鎮(zhèn)靜作用 厚樸酚的中樞鎮(zhèn)靜以及抗焦慮作用可能與其和 氨基丁酸一cx(GABA一僅)受體間的相互作用相關(guān)。 GABA受體家族是門(mén)控性離子通道超家族中的 一員．是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)有力的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 受體。GABA與其相應(yīng)受體的結(jié)合會(huì)通過(guò)Cl一離子順 著電化學(xué)梯度的流動(dòng)而導(dǎo)致整個(gè)離子通道的快速開(kāi) 放．通道的開(kāi)放又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜的超極化狀態(tài)，超極 化狀態(tài)又會(huì)使神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性隨之降低。從而 達(dá)到中樞鎮(zhèn)靜以及抗焦慮等效果。 苯二氮卓類(lèi)或巴比妥類(lèi)藥物的鎮(zhèn)靜、抗焦慮等作 用是作用于GABA及其受體所形成的復(fù)合物。厚樸酚 對(duì)中樞系統(tǒng)的作用據(jù)證實(shí)也與上述復(fù)合物相關(guān)。 Squires RF等【 71指出．厚樸酚的應(yīng)用會(huì)增加鎮(zhèn)定 藥物與GABA受體的結(jié)合度，然而并不是通過(guò)增加 受體與配體間的親和力，而是通過(guò)增加受體數(shù)量來(lái) 完成的。 同時(shí)．劉可云等[18]在線栓法制作缺血再灌注大 鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)先使用厚樸酚處理可減輕 腦缺血2 h及再灌注24 h后的神經(jīng)損傷，減少谷氨 酸量釋放．而增加腦組織內(nèi)GABA水平，從而起到 腦保護(hù)作用。目前腦血管疾病發(fā)病率越來(lái)越高，而對(duì) 于腦保護(hù)性治療尚無(wú)有效的措施，也許厚樸酚的應(yīng) 用能給患者帶來(lái)更快的康復(fù)及更好的愈合。 5通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子KB的作用達(dá)到抑制皮膚光 老化過(guò)程 紫外線的輻射、氧化應(yīng)激等過(guò)程會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)一 些炎性因子，如IL一1、TNF—O／．的生成增加，這些炎 性因子能夠活化NF—KB及基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP一1)，后者會(huì)導(dǎo)致表皮角質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增生、 膠原降解加速以及炎性反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)皺紋，變得粗糙、干燥和松散。而NF—KB抑制劑的應(yīng)用能夠 直接抑制光老化過(guò)程。 Tanaka K等㈣實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外用厚樸酚制劑可起到 抑制光老化過(guò)程，原因在于其抑制NF—KB介導(dǎo)的基 因表達(dá)．從而皮膚的角質(zhì)化細(xì)胞的過(guò)度增生及膠原纖 維的不適當(dāng)降解過(guò)程均會(huì)被抑制。厚樸酚對(duì)NF—KB 的抑制是選擇性的．對(duì)其他核轉(zhuǎn)錄因子無(wú)影響。 厚樸酚對(duì)NF—KB抑制作用的產(chǎn)生在于其能夠 有效地阻止后者在細(xì)胞內(nèi)易位過(guò)程㈣．從而起到抑 制NF—KB下游的轉(zhuǎn)導(dǎo)及表達(dá)過(guò)程的作用。而這種作 用賦予厚樸酚唯一的不同于其它NF—KB抑制劑的 特性。 厚樸酚的陽(yáng)光保護(hù)因子值數(shù)是低于可測(cè)范圍 的，而且其可吸收波長(zhǎng)亦不在紫外線范圍。然而在細(xì) 胞培養(yǎng)過(guò)程中。厚樸酚能夠抑制NF—KB介導(dǎo)的基因 表達(dá)．從而在小鼠模型中起到抑制表皮細(xì)胞過(guò)度增 生及膠原的破壞等光老化過(guò)程。 其它NF—KB抑制劑，如小白菊內(nèi)酯等也能通 過(guò)抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(B—FGF)及MMP一1 的產(chǎn)生及抑制角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞的增生來(lái)達(dá)到 預(yù)防皮膚光老化作用，但是此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2o3所用的 NF—KB抑制劑均為內(nèi)服制劑，用于腹腔注射或是 口服臨床推廣存在難度：而厚樸酚是唯一一種可 以外用的NF—KB抑制劑．與其他藥物比較具有天 然的優(yōu)勢(shì)。 近年來(lái)，因其良好的藥理學(xué)作用，厚樸酚被廣泛 應(yīng)用在多個(gè)領(lǐng)域，無(wú)論是口服藥物制劑抑或化妝用 品，均含有厚樸酚成分。為了解其安全性，有必要對(duì) 其遺傳毒性做一研究。Li N等【21]對(duì)厚樸酚的毒性進(jìn) 行研究，以檢測(cè)厚樸酚是否具有致突變作用。結(jié)果表 明，其無(wú)致突變作用，無(wú)論是對(duì)鼠傷寒沙門(mén)(氏)菌 TA98、TAIO0等不同株，還是對(duì)大腸桿菌，不論何種 劑量，即便是會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性的劑量也發(fā)現(xiàn)其具有 致突變作用。 厚樸酚既能抑制紫外線誘導(dǎo)的突變作用，又能 抑制非直接作用的致突變?cè)吹耐蛔冏饔?。這些報(bào) 道和上述實(shí)驗(yàn)相符合．更支持了厚樸酚的抗突變作 用。可以說(shuō)厚樸酚相關(guān)口服制劑無(wú)遺傳相關(guān)毒性，可 以安全服用。 6 小結(jié) 目前在國(guó)內(nèi)，厚樸在臨床的應(yīng)用有增無(wú)減，以其 為主方的中藥制劑，如藿香正氣水、半夏厚樸湯等，均有很好的降暑解毒、化濕和中、疏肝解郁等臨床效 用：又因其具有抑制皮膚光老化的作用。故在防曬霜 中也添加此種藥物成分，且取得較好的市場(chǎng)回報(bào)；同 時(shí)在被有效地應(yīng)用于治療急性胰腺炎的中藥中。如 大承氣湯、通腑散等，厚樸多為主要成分。然而，作為 厚樸主要組成成分的單體之一— — 厚樸酚，雖然目 前對(duì)其研究越來(lái)越多．但是應(yīng)用于臨床的仍然是多 種中藥成分的混合而非其單體。雖然在某些領(lǐng)域確 實(shí)表現(xiàn)出良好的臨床療效，但是若要推廣或者要得 到國(guó)內(nèi)外學(xué)者們更高程度的承認(rèn)．還需要對(duì)其單體 做更深層次的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)，才能使厚樸酚具有 更廣闊的應(yīng)用前景。 |
