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                                      厚樸的藥理研究進展

       陳笈，王伯初（重慶大學(xué) 生物工程學(xué)院 教育部生物力學(xué)及組織工程重點實驗室， 重慶  400030）

摘  要：中藥材厚樸是木蘭科植物厚樸或凹葉厚樸的干燥干皮、枝皮或根皮， 是我國重要的傳統(tǒng)中藥.近年來，隨著老藥新用的提出，厚樸所具有的抗病毒、抗腫瘤、抗菌、防齲、抗?jié)�瘍、�?zhèn)痛抗炎等作用以及其它新的藥理藥效不斷被發(fā)現(xiàn). 文中對國內(nèi)外厚樸的藥理研究進行了綜述.

關(guān)鍵詞： 厚樸； 藥理； 研究進展

    厚樸， 為木蘭科植物厚樸或凹葉厚樸的干燥干皮、枝皮或根皮， 是我國重要的傳統(tǒng)中藥， 《神農(nóng)本草經(jīng)》將厚樸列為上品. 開胸順氣丸、 藿香正氣丸、 木香順氣丸、 鱉甲煎膠囊、保濟丸、香砂養(yǎng)胃丸等傳統(tǒng)中藥及新藥中均以厚樸為主藥. 厚樸性溫， 味苦辛，入脾、胃、肺、大腸經(jīng)，具有燥濕消痰、下氣除滿的功能，主治濕滯傷中、脘痞吐瀉、食積氣滯、 腹脹便秘、 痰飲喘咳 ［1］. 厚樸是一種古老的藥材，其臨床應(yīng)用也非常廣泛， 主要有效成分為厚樸酚、和厚樸酚.

在國外， 尤其是日本， 對厚樸的抗病毒、 抗腫瘤作用研究得較深入. 池田浩治 ［2］不僅探討了厚樸酚對腫瘤移植后增殖的影響， 還探討了其抑制機制與誘導(dǎo)細胞凋亡的相關(guān)性. 他對 C57BL / 6 小鼠的背部皮下或右后足跖部移植 B16 - BL6 細胞， 分別定時腹腔內(nèi)給予各種劑量的厚樸酚， 并且在背部皮下移植腫瘤 8 c 后以及足跖部移植21 c 后切除腫瘤， 分別檢測腫瘤的大小及新生血管數(shù). 通過觀察細胞形態(tài)、 DNA 片斷化以及半胱天冬酶 （caspase） 活性探討了厚樸酚對誘導(dǎo)細胞凋亡的影響. 實驗證明， 給予厚樸酚對背部皮下移植及右后足跖移植均有抑制腫瘤增殖的作用，新生血管數(shù)也明顯減少. 厚樸酚對細胞增殖、 誘導(dǎo)細胞凋亡的體外研究發(fā)現(xiàn)添加 100 厚樸酚時可抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡， 并伴有 caspase 活性增強， 從而提示厚樸酚誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是 caspase 依賴性途徑. 體內(nèi)和體外研究的結(jié)果表明厚樸酚誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的直接作用以及阻礙血管生成的間接作用共同抑制了腫瘤細胞的增殖.

Nagase［3］在篩查一些樹的水和乙醇提取物體外抑制人纖維肉瘤 （HT - 1080） 侵襲作用的研究中發(fā)現(xiàn)日本厚樸 （MagnOIia ObOvata） 的乙醇提取物抑制腫瘤侵襲. 因此對其作用及活性成分進行了檢測， 試圖闡明其作用機理. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 日本厚樸乙醇提取物顯著抑制腫瘤細胞侵襲，作用呈濃度依賴性， 但不影響腫瘤細胞的生長， 未顯示細胞毒性作用. 濃度為 100 m/ mL 時顯著抑制 HT - 1080 細胞趨向性結(jié)合的能動性， 不影響腫瘤細胞對基底膜的粘附作用. 經(jīng)鑒定該提取物中化學(xué)成分為厚樸酚、 和厚樸酚， 所含濃度分別為 3. 36%和4. 31%， 表明該提取物的抑制作用與厚樸酚及和厚樸酚有關(guān).

松田久司 ［4］在篩選日本厚樸活性成分且探討其抑制機制時， 取小鼠腹腔巨噬細胞， 與 LPS 及受試物培養(yǎng)20 min 后檢測 NO 的生成量， 另以 SDS 聚丙烯酰胺凝膠電泳及蛋白質(zhì)印跡法檢測誘導(dǎo)型 NO 合酶 （iN-OS） . 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 新木脂素類厚樸酚 （IC50為34 m） 、和厚樸酚 （IC50為21 m） 及苯丙醇類 ObOvatOI （IC50為 28m） 均有抑制活性. 但和厚樸酚甲基化后的2 - O -甲基和厚樸酚及 6 - O - 甲基和厚樸酚活性降低， 倍半萜 -新木脂素結(jié)合體桉厚樸酚、丁香三環(huán)烷厚樸酚、caryOIanemagOIOI 等雖然有較強的活性， 但細胞毒性也強. 進一步探討厚樸酚等活性成分對 iNOS 誘導(dǎo)的影響， 發(fā)現(xiàn)對酶活性僅呈弱的抑制作用，主要是抑制 iN-OS 誘導(dǎo).

厚樸有較強的抗菌作用， 其煎劑的抗菌譜較廣， 且抗菌性質(zhì)穩(wěn)定， 不易受熱、 酸、 堿的破壞. 對金黃色葡萄球菌、 肺炎雙球菌、 痢疾桿菌、 傷寒桿菌、 副傷寒桿菌、大腸桿菌、 綠膿桿菌、 霍亂弧菌、 變形桿菌、 百日咳桿菌、 枯草桿菌、 溶血性鏈球桿菌、 炭疽桿菌等均有較強的抑制作用， 并對常見致病性皮膚真菌有抑制作用.

李平蘭 ［5］等為了解中草藥對機體腸道有益菌兩歧雙歧桿菌、 嗜酸乳桿菌體外生長的影響， 探討中草藥的使用前景. 選取瀉下類的厚樸制成浸提液， 添加于有益菌體的外生長培養(yǎng)基中， 采用亨蓋特厭氧滾管技術(shù)活菌計數(shù). 結(jié)果顯示瀉下類中藥厚樸強烈抑制 2 類有益菌的生長 （ < 0 01 或 < 0. 05） ， 且隨著濃度的增加抑制作用增強.

毛理納， 尹嘉 ［6］為探討厚樸酚對口腔致齲菌的抗菌作用、殺菌時間及對雙歧桿菌的影響， 采用試管法測定了厚樸酚對6 種菌的最低殺菌濃度， 其中對變鏈 Cg 及對青春雙歧桿菌的 MBC 為 16 m/ mL， 對溶血性鏈球菌和保加利亞乳桿菌的 MBC 均為4 m/ mL； 在倍的 MBC 濃度下， 對變鏈 g 的殺菌時間為3 min. 但是厚樸酚長期應(yīng)用時應(yīng)注意維護腸道菌群平衡.趙純森等 ［7］從厚樸樹的自然落葉中提取總酚化合物， 以粗提物為材料， 測定其對 10 種植物病原真菌的抑菌活性， 同時在盆栽和大田條件下用粗提物對棉苗立枯病、 小麥白粉病和蠶豆赤斑病進行防治試驗. 結(jié)果表明粗提物對供試的 10 種真菌都有很強的抑制作用； 盆栽和大田試驗均顯示出較好的防治效果. 經(jīng)分離、 純化和鑒定， 粗提物種的抑菌物質(zhì)為厚樸酚及和厚樸酚. 通過對比試驗， 發(fā)現(xiàn)2 種酚類物質(zhì)在對植物病原真菌的抑菌活性方面無顯著差異.

林桂蕓等 ［8］以和厚樸酚的標(biāo)準(zhǔn)品為試驗材料， 測定其對3 種引起人類疾病的細菌（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、 鏈球菌）的抑菌活性. 結(jié)果表明和厚樸酚對供試的3 種致病細菌均有很強的抑菌作用， 抑菌濃度在10 mg / L 以內(nèi).在厚樸的抗菌作用中， 尤其值得關(guān)注的是厚樸的抗致齲菌的作用. 隨著回歸自然和口腔保健意識的增強， 由于中藥普遍有毒副作用小的特點，一些學(xué)者注意到了中藥的防齲作用. 80 年代， 國內(nèi)外學(xué)者曾進行一些天然植物抗菌斑作用的研究. 在對主要致齲菌— — —變形鏈球菌有抑制作用的中藥中，作用力最強的是厚樸.

在厚樸抗菌作用方面， 其有效成分厚樸酚對格蘭氏陽性菌、耐酸性菌、 絲狀真菌有顯著的抗菌活性，特別是對變形鏈球菌有更加顯著的抗菌作用. 變形鏈球菌、茸毛鏈球菌、 粘性放線菌、 乳桿菌被認(rèn)為是最重要的致齲菌 ［9］， 它們通過對牙面的粘附，形成牙菌斑， 使牙齒產(chǎn)生齲壞， 因此抑制和殺滅致齲菌對預(yù)防齲齒具有要的作用.

黃冰冰 ［10］等為尋找具有抗牙周病菌能力的中草藥， 對可能應(yīng)用于口腔疾病的中草藥進行橫向比較和篩選， 他們采用650 mL·L - 1乙醇溶液作為溶劑， 從實驗藥物中分別提取有效部位，通過紙片擴散法篩選能抑制牙周病菌生長的中草藥； 并用液體稀釋法檢測其最小抑菌濃度. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 厚樸的粗提物對牙周病原菌同樣具有具有較強抑制作用，對牙齦紫質(zhì)單胞菌 P.gingivahis 33277 和福賽類桿菌 B. forsythus 43037 的MIC 均為1. 95 g·L - 1

王少虎 ［11］等為篩選出具有抗致齲菌的中草藥， 并檢測其最小抑菌、 殺菌濃度， 對各種實驗用中草藥分別采用水、 醇兩種方法提取有效成分，通過紙片擴散法篩選出具有抗致齲菌的中草藥， 用液體稀釋方法檢測最小抑菌及最小殺菌濃度. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 對變形鏈球菌 Ingbritt 株和茸毛鏈球菌 6 715 株的最小殺菌濃度， 厚樸都是0. 488 g / L. 因此， 厚樸對致齲菌有較強的抑菌或殺菌作用，厚樸醇提取物的殺菌效果也最強.薛鵬光、 李剛 ［12］讓40 例病人以厚樸根水溶液， 每日早晚含漱， 并予以厚樸片口嚼， 每日 4 次以上，每次保持5 min 以上. 半年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)，厚樸對齲洞的形成有明顯的阻止作用， 具有控制淺齲發(fā)展的療效. 因此，厚樸的成分粗結(jié)晶及其鈉鹽對牙病中致齲菌— — —變異鏈球菌株具有強力、 高效、 快速的抗菌作用， 且具有口服毒性小的優(yōu)點.

厚樸5%乙醇提取物對粘膜潰瘍呈顯著抑制作用. 厚樸酚對 Shay/ s 幽門結(jié)扎、 水浸應(yīng)激性胃潰瘍， 組胺所致十二指腸痙攣均有抑制作用. 張明發(fā)等 ［13］對辛溫（熱）合歸脾胃經(jīng)中藥厚樸進行抑制小鼠水浸應(yīng)激性潰瘍、 鹽酸性潰瘍和吲哚美辛—乙醇性潰瘍形成實

驗的平行比較. 研究表明抗胃潰瘍是辛溫 （熱） 合歸脾胃經(jīng)中藥厚樸藥效譜 （藥性） 中的一種藥效， 且具有一定的特有性.朱自平等 ［14］ 通過實驗發(fā)現(xiàn)，厚樸乙醇提取物5 g / kg，15 g / kg 均明顯抑制鹽酸型潰瘍， 明顯對抗番瀉葉性小鼠腹瀉， 3 g / kg， 10 g / kg 均明顯增加大鼠膽汁流量， 實驗表明厚樸對消化系統(tǒng)有明顯促進作用.

厚樸中的有效成分對中樞神經(jīng)也有一定的作用.黃德彬等 ［15］通過建立急性嗎啡依賴及嗎啡自然戒斷大鼠模型， 分別 ip 和厚樸酚與厚樸酚，側(cè)腦室插管抽取腦脊液 （CSF） ，放免法測定 CSF 中 - EP 含量. 結(jié)果和厚樸酚與厚樸酚可明顯抑制嗎啡戒斷反應(yīng)，二者效應(yīng)相當(dāng)， 并呈量效關(guān)系； 嗎啡依賴大鼠 CSF 中 -EP 含量明顯低于正常大鼠，給嗎啡戒斷大鼠 ip 和厚樸酚和厚樸酚80 mg / kg 后， CSF 中 - EP 明顯高于生理鹽水 （NS） 組或低劑量 HL 和 ML 嗎啡依賴組， 且呈量效關(guān)系； 正常大鼠 ip 和厚樸酚和厚樸酚后 CSF 中- EP 含量也明顯提高，且和厚樸酚作用強于厚樸酚（ < 0. 05） . 結(jié)果表明，和厚樸酚和厚樸酚可明顯抑制嗎啡戒斷反應(yīng)， 這一抑制效應(yīng)與腦內(nèi) - EP 的增加有

關(guān). 這種效應(yīng)， 對嗎啡依賴大鼠和厚樸酚和厚樸酚作用相當(dāng)（ > 0. 05） ， 對正常大鼠和厚樸酚作用強于厚樸酚 （ < 0. 05） .

高橋政史 ［16］為了探討厚樸對神經(jīng)系統(tǒng)尤其是植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響， 實驗觀察了厚樸提取物及其成分對牛腎上腺髓質(zhì)細胞分泌兒茶酚胺 （CA） 的影響. 結(jié)果

表明， 厚樸可能對抑制自主神經(jīng)活動有抑制作用.

厚樸有明顯的抗炎、 鎮(zhèn)痛作用. 朱自平 ［17］等通過實驗驗證厚樸乙醇提取物5 g / kg， 15 g / kg 均有明顯鎮(zhèn)痛作用， 均明顯減少乙酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性升高， 并明顯抑制二甲基苯引起的小鼠耳腫及角叉菜膠引起的小鼠足跖腫脹，表明厚樸有明顯抗炎鎮(zhèn)痛作用.

呂江明等 ［18］為比較厚樸干皮未發(fā)汗品、 發(fā)汗品抗菌、 鎮(zhèn)痛作用的強弱， 采用試管稀釋法測定最低抑菌濃度 （MIC） ；用熱板法觀察對小鼠的鎮(zhèn)痛作用. 結(jié)果表明， 厚樸干皮的未發(fā)汗品、 發(fā)汗品對金黃色葡萄球菌、傷寒、 痢疾、大腸桿菌均有不同程度的抑制作用. 未發(fā)汗品組、 發(fā)汗品組均能提高小鼠痛閾值與生理鹽水組比較均有明顯鎮(zhèn)痛作用（ < 0. 01 < 0. 001） .

梁統(tǒng)等 ［19］研究厚樸酚對花生四烯酸代謝酶活性的影響， 以闡明其抗炎機理.

李杰萍等 ［20］探討厚樸酚對趨化三肽激活的大鼠中性粒細胞功能的影響， 以闡明其抗炎機理. 李杰萍等 ［21］還探討了厚樸酚對5 -脂氧合酶活性的影響， 以闡明其抗炎機理.

抗氧化劑可以消除人體有氧代謝中產(chǎn)生的內(nèi)源性活性氧自由基， 阻斷過多自由基對人體細胞膜及大分子（如蛋白質(zhì)、 DNA） 的損傷， 防止炎癥及惡性腫瘤的發(fā)生［22］.Park［23］研究了和厚樸酚與厚樸酚對叔丁基氫過氧化物 （IBH）或半乳糖胺 （GalN） 致肝細胞損害的防護作用. 結(jié)果表明， 厚樸酚與和厚樸酚是通過抑制 IBH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激， 如減少細胞內(nèi) ROS 生成、 防止 GSH的缺失并進而保護細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)以及抑制脂

質(zhì)過氧化等發(fā)揮肝細胞保護作用的.

劉玉鵬等 ［24］采用乙醇 -三氯甲烷 （2 1 1） 作溶劑，對選定的30 種中草藥粉末進行提取， 測定各種提取物的抗氧化活性， 用烘箱法和 OSI 法兩種方法測定的結(jié)果表明厚樸、 射干、 甘草、 芡實 4 種中草藥提取物具有明顯的抗氧化活性.魏安池等 ［25］采用 RancimaI 法， 對所選 56 種天然植物原料進行抗氧化活性研究， 結(jié)果表明， 訶子、 補骨脂、 厚樸、 生姜等14 種原料具有強抗氧化活性.

付學(xué)軍等 ［26］采用不同極性的溶劑對厚樸粉末進行提取， 采用 OSI 對提取和分離所得各部分的抗氧化活性作了比較研究. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 用乙酸乙酯提取的厚樸抗氧化劑對豬油、魚油等油脂具有較強的抗氧化活性且得率較高； 沒食子酸辛酯（OG）、 沒食酯酸十二酯（DG） 對厚樸抗氧化劑具有較強的協(xié)同增效作用. 研究表明， 厚樸乙酸乙酯提取物作為抗氧化劑有望應(yīng)用于食品和醫(yī)療保健.

厚樸除了上述主要的藥理作用外， 還有一些其它作用值得關(guān)注.抗腹瀉. 張明發(fā) ［27］對辛溫 （熱）合歸脾胃經(jīng)中藥砂仁、 厚樸、 蒼術(shù)等， 進行抑制蓖麻油或番瀉葉引起小鼠小腸性或大腸性腹瀉及墨汁胃腸推進運動的平行比較. 研究表明抗腹瀉是辛溫 （熱） 合歸脾胃經(jīng)中藥藥效譜 （藥性） 中的一項共同藥效， 其中此類藥杭番瀉葉性腹瀉具有相當(dāng)?shù)奶赜行?抗血栓及抗凝. 朱自平等 ［28］對厚樸、 桑白皮的抗血栓及抗凝作用的研究發(fā)現(xiàn)，在血栓形成時間方面， 厚樸3， 10 g / kg 分別為 （527 1 237） S， （607 1 179） S， 與對照組（358 1 138） S 比較 10 g / kg 組明顯延長大鼠體內(nèi)血栓形成時間（ < 0. 05） .

對腦缺血的保護. 張廣欽等 ［29］為研究厚樸酚對腦缺血的保護方法， 采用小鼠常壓耐缺氧實驗， 測定小鼠氧耗量及存活時間；小鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎引起急性不完全腦缺血模型， 測定小鼠死亡時間；大鼠大腦中動脈阻塞法 （MCAO） 造成局灶性腦缺血模型，評價動物行為功能， 測定腦梗死范圍及腦組織中 SOD、 MDA 及DH 的含量，并進行病理學(xué)組織檢查. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 厚樸酚能劑量依賴性地延長小鼠缺氧缺血的存活時間；改善大鼠腦缺血造成的行為缺陷， 提高腦組織中 SOD 和DH 活性， 減少 MDA 含量， 縮小梗死范圍，降低腦含水量. 病理學(xué)組織檢查顯示， 厚樸酚能改善腦缺血造成的大鼠神經(jīng)細胞的損傷，減少組織壞死.另外， 厚樸提取液對光照性皮膚衰老也有一定的預(yù)防作用。

厚樸是一味具有廣泛藥效作用的中藥， 在國內(nèi)外用于多種疾病的治療，新的藥效又不斷被發(fā)現(xiàn). 尤其是其較好的抗病毒、 抗腫瘤、 防齲、 抗菌的藥效， 越來越受到人們的重視， 且厚樸的分布地區(qū)較廣， 栽培簡便， 資源豐富. 但是， 厚樸總體上說是資源不少，好貨難找， 主要原因就在于對厚樸進行了大規(guī)模的提前采收，因此必須對厚樸的質(zhì)量優(yōu)化進行進一步的研究， 而研究方向則應(yīng)該主要集中在厚樸質(zhì)量的改良策略上，即厚樸主產(chǎn)區(qū)內(nèi)厚樸酚類含量的層次變異、 不同種源厚樸酚類含量的變異與遺傳以及厚樸遺傳改良的程序和方法. 這樣， 厚樸才會有更大的社會效益和更廣泛的開發(fā)前景.

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