刺芒柄花素藥理作用的研究進(jìn)展 | 刺芒柄花素藥理作用的研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時(shí)間:2022-10-18 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):673 |
芒柄花素（7-羥基-4-甲氧基異黃酮）又名刺芒柄花素、芒柄花黃素，主要存在于黃芪的根部[1]、紅車(chē)軸草的花序和帶花枝葉[2]、葛根、雞血藤等豆科植物中，屬于異黃酮類(lèi)化合物，是黃芪中異黃酮類(lèi)化合物的代表成分[3]。芒柄花素為水溶性差的白色粉末，易溶于甲醇、醋酸乙酯、乙醚、稀堿溶液。芒柄花素對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用，可對(duì)卒中后的神經(jīng)損傷具有恢復(fù)功能[4]。此外芒柄花素還具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、雌激素樣作用[5]。近年來(lái)，研究者對(duì)芒柄花素的藥理作用做了大量研究，表明其具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、調(diào)血脂、抗血栓、抑制腫瘤等作用，本文對(duì)芒柄花素保護(hù)腦血管系統(tǒng)、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗腫瘤作用、對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用等進(jìn)行了總結(jié)，以期為芒柄花素的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。 
1 保護(hù)腦血管系統(tǒng) “腦為髓海”，為“元神之府”，是人體精髓和神經(jīng)高度匯聚之處，是生命要害之所在。由于各種原因?qū)е碌哪X神經(jīng)功能障礙甚至神經(jīng)細(xì)胞的死亡，如阿爾茨海默病、腦缺血再灌注損傷、腦卒中等，高發(fā)病率、高死亡率使其成為世界醫(yī)藥界亟需解決的難題。研究發(fā)現(xiàn)芒柄花素可通過(guò)多種通路、靶點(diǎn)促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)、保護(hù)血腦屏障，發(fā)揮對(duì)腦部的保護(hù)作用。 1.1 保護(hù)腦神經(jīng) 在大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠模型中，芒柄花素可對(duì)缺血后導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷具有改善或恢復(fù)作用，通過(guò)PI3K/Akt/ERK通路增強(qiáng)神經(jīng)元分化能力、突觸可塑性來(lái)發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用[6]。在腦缺血再灌注損傷后，神經(jīng)元的損傷、凋亡嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。鄒小容等[7]將50只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組以及芒柄花素20、50、100 mg/kg組，ig給藥7 d后發(fā)現(xiàn)，芒柄花素可對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能和腦組織病理形態(tài)有所改善，可降低一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）水平，抑制caspase-3、Bax蛋白表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2表達(dá)，故芒柄花素可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用�；诳寡趸瘧�(yīng)激，胡志平等[8]發(fā)現(xiàn)芒柄花素可激活Nrf2/HO-1途徑，使發(fā)生腦外傷小鼠腦組織中水含量、丙二醛水平降低，而使氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化物水平升高，通過(guò)抗氧化應(yīng)激減輕腦水腫，且對(duì)行為障礙亦有所改善；此外，芒柄花素可發(fā)揮抗炎作用，改善腦缺血再灌注損傷。黃保勝等[9]在局灶性腦缺血再灌注大鼠模型中發(fā)現(xiàn)芒柄花素可通過(guò)抑制鞘氨醇激酶-1（Sph K1）- 1-磷酸鞘氨醇（S1P）信號(hào)通路使核轉(zhuǎn)錄因子-κΒ（NF-κB）失去對(duì)炎癥因子白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）過(guò)表達(dá)的調(diào)控，從而減輕腦組織的炎癥反應(yīng)，改善腦功能。芒柄花素還可通過(guò)激活PI3K/Akt-Nrf2信號(hào)使抗氧化基因表達(dá)增強(qiáng)，降低活性氧（ROS）水平，對(duì)H2O2誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用[10]。芒柄花素對(duì)東莨菪堿所致的癡呆亦可起到神經(jīng)保護(hù)作用[11]。
1.2 保護(hù)血腦屏障 血腦屏障在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用，是其重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。當(dāng)腦缺血時(shí)，血腦屏障損傷是其重要特征，并且血腦屏障損傷會(huì)繼續(xù)引起腦水腫、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等損傷，甚至導(dǎo)致腦死亡，使腦損傷進(jìn)一步加重[12]。研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素可減低腦缺血再灌注損傷大鼠模型中血腦屏障伊文思蘭的透過(guò)率[13]。在腦缺血缺氧后，基質(zhì)金屬蛋白酶的激活會(huì)使血腦屏障通透性增大，芒柄花素可通過(guò)降低腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦中基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)血腦屏障完整性作用，也可抑制炎癥因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6和TNF-α的過(guò)表達(dá)，通過(guò)抗炎作用降低對(duì)血腦屏障的破壞和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活[14]。 血腦屏障通透性的改變影響阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展[15]。血腦屏障中的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）在將腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至外周的過(guò)程中起到重要作用[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素可促進(jìn)血腦屏障中LRP1和重組人載脂蛋白J（ApoJ）的表達(dá)而增加β-淀粉樣蛋白的清除率[17]。張英博等[18]將阿爾茨海默病模型小鼠隨機(jī)分為模型組、多奈哌齊組以及芒柄花素7.5、15、30 mg/kg組，ig給藥35 d，通過(guò)檢測(cè)腦中伊文思蘭含量來(lái)測(cè)定血腦屏障的通透性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，芒柄花素15、30 mg/kg可顯著降低阿爾茨海默病小鼠血腦屏障的通透性，且其機(jī)制與芒柄花素抑制表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的閉鎖小帶蛋白（ZO）-1有關(guān)，從而減輕阿爾茨海默病小鼠的腦水腫。 綜上可見(jiàn)，芒柄花素通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)血腦屏障完整性等作用發(fā)揮腦保護(hù)作用。 2 保護(hù)心血管系統(tǒng) 2.1 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙是影響多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，亦在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面有重大作用[19]。在體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)去勢(shì)雌性大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，芒柄花素可增高HUVECs和大鼠子宮、胸主動(dòng)脈和乳腺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中胰島素生長(zhǎng)因子1受體和細(xì)胞間黏附因子1蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和血管新生，從而發(fā)揮保護(hù)心血管功能[20-21]。譚媖子等[22]通過(guò)以氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)HUVECs構(gòu)建氧化損傷模型，黃芪當(dāng)歸中活性成分（包含芒柄花素）干預(yù)后，均可使NOS活性增強(qiáng)，其中芒柄花素可促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡，通過(guò)增強(qiáng)抗氧化損傷能力促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、形態(tài)的恢復(fù)，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。芒柄花素亦可通過(guò)促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）表達(dá)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[23]。 2.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是引起缺血性器質(zhì)性病變的主要原因[24]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)以血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為基礎(chǔ)、以脂質(zhì)浸潤(rùn)和血管壁炎癥為特征的病理過(guò)程[25]。近年來(lái)，對(duì)NLRP3/ASC/caspase-1信號(hào)通路的關(guān)注頗高，大量研究發(fā)現(xiàn)該通路與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病有著密切關(guān)系[26-28]。清道夫受體BI表達(dá)的上調(diào)可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成[29]。趙培等[30]以芒柄花素對(duì)高脂血癥金黃地鼠治療后發(fā)現(xiàn)，芒柄花素通過(guò)上調(diào)清道夫受體BI蛋白表達(dá)對(duì)血脂代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，降低外周組織中膽固醇的蓄積，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病灶的形成，亦有望成為臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病新藥物的先導(dǎo)物。此外，芒柄花素還可通過(guò)調(diào)節(jié)PPAR-γ通路減輕ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs損傷，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用，使芒柄花素成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛在藥物[23]。 2.3 保護(hù)心肌細(xì)胞 芒柄花素可通過(guò)抗炎、抗氧化、抗凋亡、促進(jìn)自噬等作用保護(hù)心肌細(xì)胞。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠模型中，芒柄花素可使抗氧化酶水平顯著升高，丙二醛、血清TNF-α、IL-6、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和乳酸脫氫酶（LDH）水平顯著降低，免疫組化顯示心肌Bax/Bcl-2值降低，組織病理學(xué)和超微結(jié)構(gòu)研究支持芒柄花素對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠具有保護(hù)作用[31]。Wang等[32]通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支建立心肌缺血再灌注損傷模型，并且培養(yǎng)了新生大鼠心肌細(xì)胞，并用脂多糖加尼日利亞霉素處理，測(cè)定細(xì)胞死亡和ROS；結(jié)果發(fā)現(xiàn)芒柄花素處理顯著抑制了脂多糖加尼日利亞霉素連續(xù)處理后新生大鼠心肌細(xì)胞中ROS水平的升高，以及缺血再灌注術(shù)后TXNIP- NLRP3相互作用加劇，表明ROS-TXNIP- NLRP3通路受到抑制，通過(guò)抑制ROS-TXNIP- NLRP3通路，最終抑制NLRP3炎性小體的激活，對(duì)心肌缺血再灌注以及脂多糖加尼日利亞霉素誘導(dǎo)的損傷發(fā)揮有效的保護(hù)作用。此外，Huang等[33]通過(guò)將芒柄花素應(yīng)用于缺血再灌注損傷的組織或細(xì)胞，證明刺芒柄花素能夠增強(qiáng)自噬，從而緩解缺血再灌注誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞凋亡。 綜上可見(jiàn)，芒柄花素通過(guò)作用于多個(gè)通路、靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗凋亡、促自噬、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用，共奏對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。 3 抗腫瘤作用 芒柄花素具有抗腫瘤活性，對(duì)乳腺癌[34-35]、卵巢癌[36]、宮頸癌[37]、前列腺癌[38]、肺癌[39]、胃癌[40]、骨癌[41]、鼻咽癌[42]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[43]以及多發(fā)性骨髓瘤[44]都有抑制作用，其抑制作用可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和周期停滯、抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲等途徑實(shí)現(xiàn)[45]。 賈紹華等[46]從氧化應(yīng)激的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)芒柄花素通過(guò)激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路使乳腺癌MCF-7細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶活性降低，ROS生成增多，進(jìn)而誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡。芒柄花素亦可逆轉(zhuǎn)激素受體陽(yáng)性乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞MCF-7/ADR的多藥耐藥性，從而使臨床藥物能夠發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用，其機(jī)制可能與抑制自噬和降低P-gp蛋白有關(guān)[47]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)芒柄花素可通過(guò)抑制lncRNA AFAP1-AS1-miR-195/ miR-545軸減輕三陰性乳腺癌的惡化程度[48]，還可通過(guò)抑制自噬改善紫杉醇耐藥三陰性乳腺癌的耐藥性[49]。 芒柄花素除抗腫瘤作用外，還可以對(duì)臨床抗腫瘤藥物的副作用進(jìn)行緩解改善。環(huán)磷酰胺是一種廣譜化療藥物，可用于治療各種惡性腫瘤，但其腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。Saleem等[50]發(fā)現(xiàn)芒柄花素可使環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的腎毒性大鼠腎組織中丙二醛、NO、促炎因子、血尿素氮、肌酐（Cr）水平均降低，谷胱甘肽、抗氧化酶和Bcl-2蛋白表達(dá)升高，提示芒柄花素可以通過(guò)減輕氧化損傷和炎癥反應(yīng)來(lái)預(yù)防環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的腎毒性的發(fā)生。同樣基于抗炎、抗氧化、抗凋亡作用，芒柄花素可通過(guò)激活PPARα/Nrf2/HO-1/NQO1通路保護(hù)順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷[51]。奧沙利鉑是第3代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，具有較廣泛的抗瘤譜，副作用主要反映在神經(jīng)毒性方面，臨床表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端感覺(jué)障礙、手腳感覺(jué)異常，輕度運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷走路或跑步困難，嚴(yán)重者會(huì)致殘。Fang等[52]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素可通過(guò)激活KEAP1-NRF2-GSTP1軸對(duì)奧沙利鉑誘發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)揮保護(hù)作用，且不會(huì)影響奧沙利鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒殺作用。 由此可見(jiàn)，芒柄花素通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路不僅可對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抑制作用，還可改善細(xì)胞的耐藥性，亦可緩解或治療臨床抗腫瘤藥物對(duì)其他系統(tǒng)造成的損傷。 4 對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用 糖尿病是一組由多種原因?qū)е碌囊月愿哐菫樘攸c(diǎn)的代謝性疾病。高血糖狀態(tài)的持續(xù)存在會(huì)造成多種組織，尤其是眼睛、腎臟、心臟、血管、神經(jīng)出現(xiàn)慢性損害，導(dǎo)致功能障礙。1型糖尿病特征為絕對(duì)胰島素缺乏，是由于胰島細(xì)胞損壞所導(dǎo)致的。2型糖尿病患者特征為高血糖、相對(duì)缺乏胰島素、胰島素抵抗等。 4.1 對(duì)糖尿病作用 芒柄花素對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠具有抗高血糖作用，Qiu等[53]將1型糖尿病昆明種小鼠隨機(jī)分為模型組、消渴丸組以及芒柄花素5、10、20 mg/kg組，連續(xù)ig給藥28 d，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，芒柄花素5、10、20 mg/kg組可顯著降低小鼠的空腹血糖值；經(jīng)熒光定量PCR和Western blotting法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)芒柄花素通過(guò)上調(diào)PDX-1、IRS2，下調(diào)Fas和Caspase-3 4個(gè)蛋白的mRNA和蛋白表達(dá)水平共同逆轉(zhuǎn)四氧嘧啶導(dǎo)致的胰島B細(xì)胞凋亡和抑制再生；上調(diào)胰腺組織中GK、GLUT2 mRNA與蛋白表達(dá)水平發(fā)揮促進(jìn)胰島素分泌的作用；上調(diào)肝臟中GK mRNA和蛋白表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)四氧嘧啶對(duì)肝糖原合成和糖酵解的抑制作用。綜上可見(jiàn)，芒柄花素通過(guò)抑制胰島B細(xì)胞凋亡促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生、胰島素分泌、肝糖原合成和肝糖酵解，對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠具有降血糖作用。 在給予鏈脲佐菌素和高脂飼料誘導(dǎo)2型糖尿病大鼠模型中，比較芒柄花素處理對(duì)胰腺組織血糖、糖耐量、胰島素、HOMA-IR、脂質(zhì)譜、肝糖原含量、糖血紅蛋白和SIRT1表達(dá)的影響，并觀(guān)察胰腺組織病理改變。結(jié)果表明，刺芒柄花素治療可顯著降低血糖水平，還改善了葡萄糖耐受性、胰島素敏感性和血脂譜，并降低了血紅蛋白在血液中的含量。芒柄花素也能顯著改善糖尿病大鼠肝糖原水平，使胰腺組織中SIRT1的表達(dá)增加。組織病理學(xué)研究表明，刺芒柄花素可保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受壞死、變性和萎縮的影響。由此可見(jiàn)，芒柄花素治療可降低2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗，并降低高血糖，這可能與胰腺組織中SIRT1的表達(dá)增加有關(guān)[54]。 4.2 對(duì)糖尿病腎病保護(hù)作用 糖尿病腎病是糖尿病患者重要的合并癥之一，是慢性腎臟病的一種重要類(lèi)型，也是導(dǎo)致終末期腎衰的常見(jiàn)原因。 氧化應(yīng)激是誘發(fā)糖尿病腎病的主要因素。因此，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)可以有效防止糖尿病腎病的進(jìn)一步惡化。研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素可促進(jìn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病腎病大鼠的抗氧化酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和過(guò)氧化氫酶表達(dá)升高，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化有保護(hù)作用，抑制細(xì)胞因子水平的升高，可逆轉(zhuǎn)注射鏈脲佐菌素引起糖尿病腎病大鼠的血糖、肌酐、三酰甘油、膽固醇和尿素氮水平升高，通過(guò)抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮腎保護(hù)作用[55]。同樣，Zhuang等[56]認(rèn)為芒柄花素上調(diào)SIRT1的表達(dá)，激活Nrf2/ARE信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞中纖維連接蛋白和細(xì)胞間黏附分子1的上調(diào)，改善糖尿病腎病的氧化應(yīng)激，防止腎纖維化的進(jìn)展。此外，芒柄花素還可通過(guò)對(duì)Smad3表達(dá)的抑制對(duì)糖尿病腎病小鼠發(fā)揮抗腎纖維化作用[57]。對(duì)于單側(cè)輸尿管梗阻大鼠的腎臟間質(zhì)纖維化，芒柄花素亦可通過(guò)下調(diào)TGF-β1/Smad3通路激活抑制腎纖維化進(jìn)程[58]。 4.3 對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變保護(hù)作用 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是超過(guò)50%的2型糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥[59]，且糖尿病病程長(zhǎng)的患者易發(fā)生糖尿病周?chē)窠?jīng)病變[60]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、代謝異常、微循環(huán)功能障礙等[61]。 芒柄花素作為SIRT1激活劑可降低2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗和高血糖[54]。包括SIRT1在內(nèi)的組蛋白去乙酰化酶在保護(hù)神經(jīng)元免受高血糖損傷方面具有重要作用。Manisha等[62]通過(guò)高脂飲食和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)大鼠2型糖尿病神經(jīng)病變模型對(duì)芒柄花素的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)持續(xù)給藥芒柄花素可通過(guò)控制高血糖和增加神經(jīng)組織中SIRT1和NGF的表達(dá)顯著減少熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性異位痛，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而保護(hù)糖尿病動(dòng)物免受高血糖引起的神經(jīng)元損傷。 4.4 對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用 糖尿病心肌病是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。糖尿病心肌病早期表現(xiàn)為左心室肥大、心肌纖維化和舒張功能障礙，晚期表現(xiàn)為收縮功能障礙和心力衰竭[63]。糖尿病心肌病與糖尿病患者心力衰竭的高發(fā)病率、高死亡率密切相關(guān)[64]。糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前仍尚欠清晰，可能與糖代謝、脂代謝紊亂，因胰島素分泌異常引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能損害等進(jìn)而致使心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡、心肌纖維化有關(guān)[65]，自噬在其中也有重要意義[66]。 Oza等[67]發(fā)現(xiàn)芒柄花素可顯著降低高脂飼料和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠的血糖、三酰甘油、膽固醇、LDL、CK-MB、LDH和AST水平，顯著改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，減輕氧化應(yīng)激，增加SIRT1表達(dá)�？梢�(jiàn)芒柄花素通過(guò)增加SIRT1表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激，改善高血糖、高血脂發(fā)揮對(duì)糖尿病心肌保護(hù)作用。程圣杰等[68]認(rèn)為芒柄花素可能通過(guò)激活A(yù)kt/FoxO1通路使心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、炎癥水平減輕，進(jìn)而改善糖尿病小鼠心肌損傷。 4.5 對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用 2型糖尿病抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收、骨代謝失衡，引起骨質(zhì)疏松。骨吸收、骨生成是通過(guò)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的作用實(shí)現(xiàn)的，而研究發(fā)現(xiàn)芒柄花素可促進(jìn)成骨細(xì)胞的再生從而發(fā)揮增加骨量的作用[69]。芒柄花素對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、顱骨成骨細(xì)胞的成骨活性較佳，可改善兩種細(xì)胞的成骨功能[70]。破骨細(xì)胞來(lái)源于骨髓–單核巨噬細(xì)胞，而骨髓–單核巨噬細(xì)胞在巨噬細(xì)胞集落刺激因子和核因子κB受體激活劑配體誘導(dǎo)下可分化為破骨細(xì)胞。在核因子κB受體激活劑配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞模型中，芒柄花素能夠顯著降低有關(guān)破骨細(xì)胞分化和骨吸收蛋白（NFATcl、c-Fos，CTSK、TRAP、MMP9、Car2）的表達(dá)，即芒柄花素可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，發(fā)揮骨保護(hù)作用[71]。侯偉等[72]發(fā)現(xiàn)對(duì)于2型糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠，芒柄花素通過(guò)降低維生素D限速酶CYP24A1的表達(dá)改善骨質(zhì)疏松大鼠的股骨骨密度，升高血清睪酮、雌二醇水平，抑制OC mRNA的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)骨質(zhì)疏松的治療作用。 總體而言，芒柄花素通過(guò)多通路發(fā)揮抗高血糖、調(diào)節(jié)血脂代謝、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥起到保護(hù)作用。 5 其他作用 芒柄花素還具有雌激素樣、抗菌、護(hù)肝、增強(qiáng)免疫力等作用。芒柄花素是一種植物雌激素，因其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，且可與雌激素受體相結(jié)合，故能發(fā)揮類(lèi)雌激素作用[20]，且相較雌激素而言，植物雌激素的副作用要小[73]，芒柄花素可通過(guò)促進(jìn)雌激素受體蛋白的表達(dá)進(jìn)而可增強(qiáng)雌激素樣作用[74]。芒柄花素可減輕豬鏈球菌在體外的細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗菌作用，溶血素可作為防治該病原菌的理想靶點(diǎn)[75]。芒柄花素對(duì)肝功能有所改善[76-77]，主要通過(guò)抑制TNF-α、NF-κB-p65、TLR3和NLRP3表達(dá)，上調(diào)Bcl-2，發(fā)揮抗炎、抗凋亡作用，亦可通過(guò)脂肪吞噬發(fā)揮抗代謝相關(guān)脂肪性肝病作用[78]。 6 結(jié)語(yǔ) 芒柄花素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、調(diào)血脂、抗血栓、抑制腫瘤等多種生物活性，可應(yīng)用于心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病及其并發(fā)癥等多種疾病的治療，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。芒柄花素的生物活性的不斷被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，為將其開(kāi)發(fā)為臨床新藥奠定了基礎(chǔ)。此外，針對(duì)不同病理狀態(tài)的組織細(xì)胞，芒柄花素作用的靶點(diǎn)、通路亦是不同，進(jìn)而發(fā)揮多種藥理作用。同時(shí)，基于同一生物活性，對(duì)于不同的疾病狀態(tài)下的細(xì)胞產(chǎn)生各異的效果，如均是基于細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，在乳腺癌MCF-7細(xì)胞中，芒柄花素可通過(guò)JNK通路使ROS含量升高，誘導(dǎo)MCF-7凋亡，表現(xiàn)出抗腫瘤作用；而在心肌和腦組織缺血損傷后，芒柄花素抑制因缺血缺氧致組織中ROS升高和細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗心、腦缺血損傷作用。由此可見(jiàn)，雖然“殊途”，卻“同歸”。 中藥具有多靶點(diǎn)、多通路、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，將現(xiàn)代科技闡明的作用機(jī)制與中藥傳統(tǒng)有效的治則相結(jié)合是中藥走向世界的必由之路。芒柄花素作為一種重要中藥單體成分，在實(shí)驗(yàn)階段其藥理作用的研究取得了很大進(jìn)展，但在與臨床中醫(yī)理論的相融合方面，其機(jī)制的研究還有所欠缺，并且相關(guān)的通路、靶點(diǎn)的闡述亦不夠清晰，進(jìn)而影響到臨床的施治用藥。因此，對(duì)于芒柄花素的研究需進(jìn)行多學(xué)科、多途徑、多指標(biāo)的綜合研究，深入探索，為將其開(kāi)發(fā)成臨床藥物提供理論依據(jù)。 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻(xiàn)（略） 來(lái) 源：白月，王紅芳，黃懷鵬．芒柄花素藥理作用的研究進(jìn)展 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2022, 37(2): 425-432 .
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