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雷公藤甲素（triptolide）是從傳統(tǒng)中藥雷公藤中分離出來的一種結構獨特的二萜，“雷公藤”提取物是一種免疫抑制劑，數(shù)個世紀來，被用以治療炎癥和自身免疫性疾病。此外，triptolide還被證實在體內(nèi)和體外均有較好的抗腫瘤活性。但在過去的20年里，雷公藤甲素因為它的毒性和低水溶性而被臨床上限制使用。

約翰•霍普金斯大學醫(yī)學院的Jun O. Liu（劉鈞）教授和Martin Pomper博士等人近日發(fā)現(xiàn)，結合葡萄糖后的糖化雷公藤甲素（glutriptolide 2）可以實現(xiàn)靶向給藥并具有持久抗腫瘤活性。該論文發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，共同第一作者為Qing-Li He博士和Il Minn博士。（Targeted Delivery and Sustained Antitumor Activity of Triptolide through Glucose Conjugation. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12035-12039, DOI: 10.1002/anie.201606121）

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在此之前，為了減輕triptolide的毒性，一種策略是使藥物繞過正常細胞，選擇性地轉運到腫瘤細胞。根據(jù)Warburg效應，相比正常細胞，腫瘤細胞會過度表達更多的葡萄糖轉運蛋白亞型（GLUTs），尤其是GLUT1和GLUT3，來維持它們的代謝。一些藥物諸如異環(huán)磷酰胺（ifosfamide）和紫杉醇（taxol）已通過偶聯(lián)葡萄糖來瞄準癌細胞的GLUTs作為靶標，從而達到殺死癌細胞的目的，這些藥物均表現(xiàn)了在體外有較低的毒副作用和較高的殺癌細胞選擇性。自2011年至2015年，劉鈞教授等研究者通過大量實驗證明：triptolide通過干擾蛋白質XPB（ERCC3，轉錄因子TFIIH的一個亞基）而起到抗癌作用。基于這些研究成果，劉鈞教授等研究者設想：將葡萄糖偶聯(lián)在triptolide上，即可實現(xiàn)高度的抗腫瘤選擇性和低的毒副作用。結合糖的glutriptolides將通過GLUTs進入癌細胞，然后實現(xiàn)在癌細胞內(nèi)釋放出triptolide，triptolide再結合XPB，從而阻斷細胞增殖或誘導細胞凋亡。

起先，研究者們合成了五種雷公藤甲素衍生物（2–6），并命名為糖化雷公藤甲素（glutriptolides）。在衍生物中，葡萄糖都偶聯(lián)在triptolide分子的C14位的羥基處，而葡萄糖的C1位羥基是大多數(shù)藥物進行偶聯(lián)時的位點。這5種衍生物分別為：通過琥珀酸偶聯(lián)的glutriptolide 2 與glutriptolide 3、通過乙縮醛相連的glutriptolide 6以及直接通過醚鍵連接的glutriptolide 4與glutriptolide 5。其中，通過琥珀酸偶聯(lián)鍵更易被細胞酯酶水解，縮醛偶聯(lián)鍵則更穩(wěn)定，而醚鍵幾乎不被水解。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

測試這五種glutriptolides對人胚腎細胞HEK293T cells增殖的活性時，研究者發(fā)現(xiàn)，glutriptolides 2和3表現(xiàn)出較好的抗惡性細胞增殖活性，IC50分別為268和 615 nM，而glutriptolides 4–6幾乎沒有活性。此外，glutriptolide 2的活性強于glutriptolide 3，所以被選作后期研究的唯一glutriptolides衍生物。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在體外實驗中，科學家們驗證了glutriptolide 2的作用機制與雷公藤甲素一樣，通過抑制蛋白質XPB而發(fā)揮作用。而且，與未表達GLUT1的細胞株相比，會大量表達GLUT1的兩種同基因癌細胞株DLD1-WT和DLD1-Mut對glutriptolide 2的反應尤為敏感。

科學家們還用了前列腺腫瘤移植小鼠模型，進行了glutriptolide 2抗腫瘤活性的體內(nèi)實驗。實驗結果表明，小鼠對triptolide的耐受劑量為0.2 mg·kg–1，而對glutriptolide 2的耐受劑量為1 mg·kg–1。以此劑量，一周至兩周內(nèi)，glutriptolide 2組較triptolide組明顯減輕腫瘤癥狀；四周后，兩組小鼠均無檢測到腫瘤細胞；停藥后，triptolide組立即重現(xiàn)腫瘤細胞，而glutriptolide 2組在給藥停止三周后內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的增殖。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

另外，glutriptolide 2的水溶性也明顯高于雷公藤甲素，這對于藥物研發(fā)來說十分重要。

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