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 關(guān)鍵詞:芹菜素 生物學(xué)作用 抗腫瘤  上禾生物

 芹菜素(apigenin)，又稱芹黃素，是天然存在的 一種黃酮類化合物，有“植物雌激素”之稱，廣泛存在 于多種水果、蔬菜、豆類和茶葉中，其中芹菜中含量最高。芹菜素的化學(xué)名稱為4’，5，7一三羥基黃酮 (4’，5，7-trihydroxyflavone)，其4’、5、7位置的3個(gè)羥 基和C2C3雙鍵決定了其獨(dú)特的生理學(xué)效應(yīng)和生物 學(xué)特性。芹菜素的分子式為c。 H。。O ，分子量為 270，不溶于水，易溶于乙醇、二甲基亞砜(DMSO)。 純品呈淺黃或黃綠色，其結(jié)構(gòu)式中的A酚環(huán)可以與 不同的糖基(葡萄糖、糖苷配基)結(jié)合而表現(xiàn)出不同 的活性。近年來對其藥理作用的研究較為活躍，本 文綜述了芹菜素生物學(xué)作用的研究進(jìn)展。

 1 抗腫瘤作用

 1．1 抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

 芹菜素可通過下調(diào)Mdm2的表達(dá)來激活 pl4ARF．Mdm2．p53途徑，還可通過激活p53／wafl途 徑，增加p53的穩(wěn)定性，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)P53蛋白、 P21／WAF1蛋白水平升高，誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞系的細(xì)胞 阻滯，將細(xì)胞周期阻滯在G ／M期，并通過p53途徑 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡“ 。核因子． B(NF． B)、B細(xì)胞 淋巴瘤／白血�。�2(Bc1．2)、Bax也參與了芹菜素誘導(dǎo) 腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的作用 。

 Bektic等 研究發(fā)現(xiàn)芹菜素在30ttmol／L的濃度 下，就能夠抑制良性前列腺增生細(xì)胞BPH的增殖， 并能使細(xì)胞周期停止在G。／S點(diǎn)；而且芹菜素可調(diào)整 細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，使cyclin D1的表達(dá)下降，上調(diào) P21／WAF 1的表達(dá)。由于芹菜素能夠使ERK1和2 的磷酸化水平下降，推測可能是通過MAPK途徑來 發(fā)揮作用的。

 在對結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，芹菜素可以使3種 結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480、HT-29、Caco2)發(fā)生G’／M期阻 滯，其機(jī)制是抑制了細(xì)胞中P34Cdc2(CDK1所編碼 的蛋白)激酶的活性，而P34Cdc2是參與細(xì)胞周期由 G’期過渡到M期的重要酶類 。

 胡太平等 研究了給予不同濃度芹菜素(20、40 和80ttg／m1)對人胃癌BGC823細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn) 作用48h時(shí)BGC823細(xì)胞呈濃度依賴性凋亡。而且 芹菜素也能降低BGC823細(xì)胞的線粒體跨膜電位， 增加caspase．29活性，促進(jìn)細(xì)胞色素C(Cyt C)的釋 放，上調(diào)Bax、caspase．29和caspase．23蛋白的表達(dá)， 同時(shí)下調(diào)Bc1．2蛋白表達(dá)，且呈劑量依賴性。

 在對肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，芹菜素能夠劑量依賴 性地誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞系凋亡。用芹菜素預(yù)處理的 細(xì)胞系與對照組相比，能夠顯著的、呈劑量依賴性的 使 rNF．a(chǎn)、IFN．7表達(dá)水平增高。芹菜素能夠顯著的、 劑量依賴性的誘導(dǎo)caspase．3，．7，．10和caspase．9的 表達(dá)㈨。

 1．2 抑制腫瘤血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移

 無論原發(fā)性腫瘤還是繼發(fā)性腫瘤在生長擴(kuò)散過 程中都依賴血管生成。有大量證據(jù)表明腫瘤的生長 和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)。新血管形成后可 以為腫瘤提供更多的養(yǎng)分，同時(shí)，新生的血管也為腫 瘤侵襲進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了良好的機(jī)會。目前抑制 腫瘤的新生血管形成已成為腫瘤治療的又一新領(lǐng)域。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是新生血管形成過程中的關(guān)鍵 性因素，VEGF作為抗腫瘤血管形成的靶點(diǎn)已成為 近年腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。

 芹菜素可通過抑制腫瘤血管形成，減少腫瘤細(xì) 胞與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮抑制腫瘤生長、侵襲和 轉(zhuǎn)移的作用。

 金雪瑛等¨ 研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素可能通過降低低 氧誘導(dǎo)因子．1a(HIF．1a)表達(dá)而在轉(zhuǎn)錄水平上抑制乳 腺癌細(xì)胞MDA．MB．231中VEGF的表達(dá)，而芹菜素 對HIF．1a的表達(dá)調(diào)節(jié)可能通過PI3K／AKT信號通路 和誘導(dǎo)p53表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。在對肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)， 芹菜素能夠劑量依賴性地抑制A549肺癌細(xì)胞系的 增殖，機(jī)制也是抑制細(xì)胞中HIF．1a的表達(dá)和VEGF 的轉(zhuǎn)錄激活作用 。

 Zhu等 通過體外研究觀察芹菜素對 HO8910PM卵巢癌細(xì)胞擴(kuò)散作用的效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，其 對HO8910PM卵巢癌細(xì)胞的生長和增殖均有抑制作 用，而且芹菜素能抑制癌細(xì)胞HO8910PM的移動和 粘連。用40mmol／L芹菜素對其進(jìn)行處理后，對癌細(xì) 胞移動和粘連的抑制率分別為(29．04±1．70)％ 和 (30．08±3．0)％ 。

 2 抗氧化作用

 多項(xiàng)研究結(jié)果表明，芹菜素具有廣泛的抗氧化 作用¨ 。Liang等¨ 研究了芹菜素對LPS激活的 RAW26717巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)的影 響。結(jié)果表明，芹菜素可以激活iNOS的轉(zhuǎn)錄激活抑 制劑(Ic 為<15ttmol／L)，使巨噬細(xì)胞中iNOS mRNA 及蛋白質(zhì)的表達(dá)下降，從而抑制NO的合成。芹菜素直接清除自由基的功能可能與其結(jié)構(gòu)中酚環(huán)上的 羥基有關(guān)，其所含的高反應(yīng)活性羥基基團(tuán)能使自由 基滅活，從而減輕自由基對DNA 和生物膜的損 傷 。

 芹菜素是一種很強(qiáng)的金屬離子螯合劑，它可以 通過與金屬離子螯合來減少其參與自由基反應(yīng)，阻 斷氧自由基生成反應(yīng)，從而減少氧自由基的生 成㈩。

 芹菜素可以抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。Sukihara 等 通過研究黃酮類化合物對金屬誘導(dǎo)的脂質(zhì)過 氧化的作用發(fā)現(xiàn)，芹菜素對由鐵離子誘導(dǎo)的脂質(zhì)過 氧化作用有明顯的抑制作用。

 Abate等 研究發(fā)現(xiàn)，用芹菜素孵育小鼠胚胎 成纖維細(xì)胞能夠降低血紅素誘導(dǎo)的HO．1蛋白和 mRNA的表達(dá)，同時(shí)，在轉(zhuǎn)染了15kb HO．1啟動子和 報(bào)告基因HO．1．1uc的NIH3T3細(xì)胞，芹菜素還能夠 抑制HO．1啟動子的活化。在HO．1．1uc轉(zhuǎn)基因小鼠 中，芹菜素能夠抑制肝臟中血紅素誘導(dǎo)的HO活性 和HO 1蛋白的表達(dá)。

 3 對心血管系統(tǒng)的作用

 3．1 降血壓和舒張血管

 有研究顯示，芹菜素在體外對苯腎上腺素 (phenylephrine)引起的大鼠主動脈環(huán)收縮有舒張作 用，半數(shù)抑制濃度(IC 。)為3．7~mol／L；去除內(nèi)皮后對 血管環(huán)的舒張作用明顯降低，Ic 為8．2ttmol／L。血 管環(huán)與芹菜素孵育后能明顯增強(qiáng)乙酰膽堿的舒血管 作用 。初步的機(jī)制研究表明，芹菜素抗苯腎上腺 素收縮血管的作用不但與調(diào)控ca2 通道阻礙ca 流入有關(guān)，還與NO釋放和cGMP水平上升有關(guān) 。 而且芹菜素對去甲腎上腺素(NE)以及高濃度鉀所 引起的大鼠主動脈環(huán)收縮亦有舒張作用，該作用也 與Ca2 通道的作用有關(guān)，但與cGMP無關(guān) 。

 3．2 預(yù)防動脈粥樣硬化

 血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖是動脈粥樣硬化和 其它血管疾病的一個(gè)重要原因。試驗(yàn)表明芹菜素可 在一定濃度范圍內(nèi)以劑量依賴方式抑制血管平滑肌 細(xì)胞的增殖 。。，提示芹菜素在預(yù)防高血壓、動脈粥 樣硬化等心血管疾病方面有重要作用。

 4 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

 有多項(xiàng)研究表明芹菜素具有鎮(zhèn)靜作用。在非洲 爪蟾卵母細(xì)胞中芹菜素可使地西泮的GABA(7．氨基 丁酸)與GABA受體結(jié)合活性上調(diào)22％L2 。Losi 等 亦通過膜片鉗夾技術(shù)證實(shí)了芹菜素可減少 GABA誘發(fā)的電流。

 Wang等 發(fā)現(xiàn)芹菜素可減少B淀粉樣蛋白 (郵)引起的皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。其作用機(jī)制是 通過消除邱引起的細(xì)胞色素c釋放和caspase的級 聯(lián)激活，同時(shí)，芹菜素的抗氧化活性對郵引起的皮 質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞死亡也有抑制作用。

 芹菜素可明顯提高小鼠的學(xué)習(xí)能力和短期記 憶，改變AD小鼠信號方位辨別能力和記憶力 。 在小鼠試驗(yàn)中芹菜素能解除由東莨菪堿誘發(fā)的記憶缺失 。

 5 其它

 芹菜素是一種植物性雌激素，與雌激素結(jié)構(gòu)相 似，有雌激素和抗雌激素樣作用。雌性成年大鼠側(cè) 腦室注射1×10 mol／L芹菜素后第3天，卵巢雌二 醇(E )和孕酮(P)的分泌明顯減少，并且這種抑制現(xiàn) 象可以被人絨毛膜促性腺激素(hCG)解除，推斷芹菜素對E 及P分泌的抑制是通過抑制芳香化酶的 活性實(shí)現(xiàn)的，并且呈一定的量．效關(guān)系 ]。

 芹菜素對輻射誘導(dǎo)的染色體損傷有保護(hù)作 用 以及具有抗過敏效應(yīng) 。

 有研究表明，芹菜素能夠抑制多種細(xì)菌的傳代 時(shí)間 。。，其可能的機(jī)制是抑制了兩種類型的拓?fù)洚?構(gòu)酶 。

 Smolinski等b 用鼠科動物細(xì)胞系RAW264．7和 小鼠研究芹菜素對LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用，發(fā) 現(xiàn)芹菜素能夠抑制LPS誘導(dǎo)的IL-6和TNF．d的產(chǎn) 牛。

 6 結(jié)語

 芹菜素作為一種天然存在的黃酮類化合物 其 對腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用及其機(jī)制已得到較為深入的 研究，而近年來芹菜素的其它藥理藥效也得到日益 廣泛的關(guān)注和研究。此外，芹菜素還具有抗炎、降血 壓、抗動脈硬化和血栓癥、抗焦慮、抗菌、抗病毒以及 抗氧化作用等多方面的生物學(xué)活性，而且其致畸變 毒性與其它黃酮類化合物相比相對較低。然而，芹菜素藥理學(xué)作用的研究大多尚處于體外實(shí)驗(yàn)和動物 模型階段，許多作用機(jī)制仍不清楚，對芹菜素的研究 還需進(jìn)一步深入，使其能夠早日進(jìn)入臨床應(yīng)用。