楊梅素的研究進展 | 楊梅素的研究進展 |
| 發(fā)布時間:2013-07-30 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):2910 |
林國鋇1，謝 燕1，李國文2 ［摘要］ 楊梅素是一種廣泛存在于楊梅等多種天然植物中的黃酮醇類化合物，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、降血糖、保肝等多種藥理活性，顯示出豐富的資源優(yōu)勢和巨大的潛在利用價值。本文從楊梅素的藥理作用、體內(nèi)過程、分析方法、制劑現(xiàn)狀等方面進行綜述，以期對今后楊梅素的研究開發(fā)有所裨益。 ［關(guān)鍵詞］ 楊梅素; 黃酮醇類; 藥理作用; 分析，光譜法，色譜法; 劑型 ［中圖分類號］ R931; R944; R961 ［文獻標識碼］ A ［文章編號］ 1674-0440( 2012) 06-0483-05 楊梅素( 3，5，7，3，4，5，-六羥基黃酮，myrice-tin) 又名楊梅樹皮素，廣泛存在于多種天然植物中。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，楊梅素具有廣泛的藥理活性，同時具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、降血糖和保肝等多種功效，尤其在防治心血管疾病方面作用明顯。鑒于其抗氧化功能及降低膽固醇等作用，歐洲特別是一些地中海國家已有將楊梅素作為保健食品上市，但 還未有相關(guān)藥品上市，因此具有較大的開發(fā)和應(yīng)用潛力。除藥理活性外，楊梅素在其他領(lǐng)域的研究亦有許多有益的探索與成果，如楊梅素的提取分離純化工藝已相當成熟，高效液相色譜法、質(zhì)譜法、循環(huán)伏安法及多種方法的聯(lián)用也已成功應(yīng)用于楊梅素的分析中; 楊梅素的滴丸、分散片、環(huán)糊精包合物和納米脂質(zhì)體等制劑研究也取得一定進展。本文通過查閱近年文獻，對楊梅素的理化性質(zhì)、提取純化、藥理作用、體內(nèi)過程、分析方法、制劑現(xiàn)狀等方面研究進行綜述，以期為楊梅素在醫(yī)藥領(lǐng)域進一步的研究應(yīng)用提供參考。 1 理化性質(zhì) 楊梅素是一種多羥基黃酮醇類化合物( 圖 1) ，為黃色針狀結(jié)晶，分子式 C15H10O8，相對分子質(zhì)量318，熔點 324. 0 ～ 325. 5 ℃ ，紫外光譜在 376. 5 nm ( 帶Ⅰ) 、254 nm( 帶Ⅱ) 處有最大吸收，紅外光譜示有羥基( 3575，3380，3255 cm－ 1) 、共軛羰基( 1646cm－ 1) 、雙鍵以及芳環(huán)碳骨架振動 ( 1662，1550， 1505，1454 cm－ 1) 吸收［1］。該化合物溶于甲醇、乙醇和丙酮，微溶于乙酸乙酯，不溶于水、石油醚( 60 ～90 ℃ ) 、氯仿、甲苯和正己烷，且抗光解能力差，在酸性條件下較穩(wěn)定，而偏中性及堿性環(huán)境中易被破壞。
圖 1 楊梅素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 2 提取純化 楊梅 素是 楊 梅 科 植 物 楊 梅〔Myrica rubra( Loar． ) zucc〕的樹皮及葉的主要化學(xué)成分，也存在于洋蔥、漿果和茶等天然植物中［2-3］，是紅酒中的主要黃酮醇成分之一。因其來源廣泛，在藥物的研究與應(yīng)用中具有資源優(yōu)勢。近年來，對楊梅素的提取分離及純化研究已取得一定進展。Du 等［4］采用離子液體微波輔助萃取技術(shù)從楊梅葉中提取分離出楊梅素，與傳統(tǒng)的加熱或酸水解相比，該法能大大縮減水解時間并提高產(chǎn)物得率。Tian 等［5］采用多相萃取技術(shù)，以氨基酸離子液體為模板劑合成的 MCM-41 介孔分子篩作為吸附劑，從柏科植物日本扁柏中提取分離得到楊梅素，提取率可達 0. 018%，該法偏差低、所需溶劑量少、分離的選擇性與穩(wěn)定性高。楊國勛等［6］對紅花錦雞兒地上部分的乙酸乙酯提取部位再進行了反復(fù)硅膠柱 色譜 分 離 后 得 到 楊 梅 素，但 提 取 率 只 有0. 000075% 。除此之外，野牡丹科植物 Mouriri pusaGardn 及五椏果科植物 Davilla elliptica St． Hill 的葉，葡萄科植物葡萄、石榴科植物石榴及紫金�？浦参镏辖鹋５墓麑崳只ǹ浦参锾}卜的葉及莖也都可以提取分離得到楊梅素［7-12］。 3 藥理作用 3. 1 抗心血管疾病 楊梅素在抗動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、心肌梗死和高血壓病等方面的研究已取得較大進展。體外實驗發(fā)現(xiàn)，楊梅素等黃酮醇化合物可劑量依賴性地抑制低密度脂蛋白的糖化，同時減少糖化低密度脂蛋白電泳遷移，故可降低糖尿病患者動脈硬化的風(fēng)險［13］。對心肌梗死模型小鼠連續(xù)給予楊梅素100 和 300 mg / kg 21 d 后，均可增加對超氧化自由基的清除，逆轉(zhuǎn)由異丙腎上腺素引起的心肌梗死大鼠心肌細胞膜損傷及淋巴細胞浸潤［9］，還可減輕大鼠心肌缺血再灌注期間心肌細胞的壞死程度，減少肌酸磷酸激酶的釋放，顯著改善缺血心臟功能及左心室收縮壓、舒張末期壓［14］。Borde 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素 100 和 300 mg/kg 給藥 4 周后，均可降低對醋酸去氧皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的高血壓病模型大鼠的收縮壓、血管反應(yīng)性變化及心率，這與楊梅素抑制體內(nèi)的5-羥色胺及血管緊張素 Ⅱ 受體有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，日常攝入楊梅素、槲皮素和山奈酚等 3 種黃酮類成分，可防止體內(nèi)低密度脂蛋白的氧化，改善血管功能［16］�？梢姡瑮蠲匪啬苡行Ы档托难芗膊〉娘L(fēng)險，在抗心血管疾病方面極具應(yīng)用價值。 3. 2 抗腫瘤楊梅素可通過抑制腫瘤細胞的生長與增殖、抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、促進腫瘤細胞凋亡等途徑，發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明，楊梅素 10 μmol/L 能明顯抑制 JP6 P+小鼠表皮細胞的惡性轉(zhuǎn)化及增殖，其機制是阻斷 MEK/ERK/AP-1 信號路徑［2］; 楊梅素還可抑制蛋氨酸及 Akt 活性，影響成髓細胞瘤肌動蛋白細胞骨架重組，遏制成髓細胞瘤細胞在轉(zhuǎn)移過程中由肝細胞生長因子導(dǎo)致的形態(tài)學(xué)變化，從而抑制其轉(zhuǎn)移，其 IC50值為 6 μmol/L［17］; Phillips 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素 25 ～ 200 μmol/L 呈劑量依賴性地抑制Akt 磷酸化，阻礙 PI-3 激酶信號途徑，從而抑制轉(zhuǎn)移性胰腺癌細胞的生長并促進其凋亡，而只有當劑量達到 200 μmol/L 時才對正常胰腺細胞生長產(chǎn)生顯著影響; Siegelin 等［19］也證實，楊梅素 100 ～ 150μmol/L 能夠有效增強腫瘤壞死因子( TNF) 相關(guān)抗腫瘤藥物介導(dǎo)的惡性膠質(zhì)瘤細胞的凋亡。 3. 3 抗細菌和病毒感染 楊梅素的抗菌作用與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，尤其是與其結(jié)構(gòu)中的多酚羥基直接關(guān)聯(lián)。Naz 等［10］的體外實驗結(jié)果顯示，楊梅素對棒桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬和枯草芽孢桿菌等均有不同程度的抑菌作用，其作用機制是通過結(jié)構(gòu)中的酚羥基與細菌中蛋白的非特異性反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白失活并喪失功能。Chen 等［20］運用熒光猝滅法證實，楊梅素通過其芳香環(huán)上的羥基與肺炎克雷伯菌中 DnaB 解旋酶的dNTP 結(jié)合，從而降低細菌的存活率，而其與不同dNTP 的結(jié)合力表現(xiàn)為 dCTP≈dGTP ＞ dTTP ＞ dATP。Lyu 等［21］采用空斑減數(shù)實驗發(fā)現(xiàn)，楊梅素 5、10 和50 μmol / L 對Ⅰ、Ⅱ型單純皰疹病毒的空斑抑制率可達到 50% ～80%。 3. 4 其他楊梅素還具有抗炎、抗過敏［22-24］、抗氧化［25-26］等藥理活性。楊梅素 30 μmol/L 能通過抑制肥大細胞系 RBL-2H3 細胞中 IgM 或組胺釋放，抑制肥大細胞內(nèi)鈣的升高及核因子-κB 的活化，減少 TNF-α、白細胞介素-6 生成，從而治療過敏性炎癥［22］。Kang等［26］用過氧化氫 1 mmol/L 對 V79-4 細胞進行氧化應(yīng)激損傷，再以楊梅素 30 μmol/L 對其進行處理后發(fā)現(xiàn)，細胞中 Bcl-2 水平增加，凋亡相關(guān)蛋白 Bax、半胱天冬酶-3、9 的表達減少，同時細胞色素 c 從線粒體釋放至胞漿過程被抑制，從而防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡。研究人員分別以大鼠為模型，證實楊梅素在保護神經(jīng)［27-28］、降血糖［29］、抗肝損傷［30］和防治骨質(zhì)疏松［31］等方面也具有一定作用。這些不同的生物活性與黃酮類成分強大的抗氧化活性密切相關(guān)。此外，對楊梅素進行適當化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，可使其產(chǎn)生新的作用。如 Dimas 等［32］合成楊梅素的 3，5-雙乙酰衍生物，發(fā)現(xiàn)其對人白血病細胞株表現(xiàn)出較強的細胞毒性并抑制其生長，而楊梅素則無此作用。可見對楊梅素的結(jié)構(gòu)改造具有重大意義，可進一步擴大其應(yīng)用范圍。 4 體內(nèi)過程 Zhang 等［33］進行了大鼠灌胃給予楊梅素藤茶提取物 1564. 8 mg/kg 后的藥代動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)楊梅素的血藥峰濃度( cmax) 為 0. 47 mg/L，達峰時間為14. 7 min，藥時曲線下面積( AUC0 ～ ∞) 為301. 9 mg·min / L。表明藤茶提取物中楊梅素口服吸收速度較快，但其口服吸收程度如何還有待進一步探索。關(guān)于楊梅素與其他藥物相互作用的研究，Choi 等［34］將楊梅素與多柔比星合用后發(fā)現(xiàn)，楊梅素能顯著增加多柔比星 AUC 值及 cmax，同時提高了多柔比星的絕對生物利用度，但是對多柔比星靜脈注射的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。楊梅素也可增加他莫昔芬及卡維地洛的口服生物利用度［35-36］。可能由于多柔比星、他莫昔芬和卡維地洛為 P-糖蛋白的底物，楊梅素通過抑制 P-糖蛋白的外排作用，從而增強多柔比星等藥物的吸收，因此推測楊梅素可能為 P-糖蛋白的抑制劑。此外，楊梅素還可抑制小腸、肝中的細胞色素 P450 3A 酶而降低首過效應(yīng)，這可能是增加多柔比星等藥物口服吸收的另一原因。關(guān)于楊梅素在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程尚無系統(tǒng)全面的研究。 5 分析方法 楊梅素的主要分析方法有光譜法與質(zhì)譜法，其中，高效液相色譜法( HPLC) 是應(yīng)用最廣泛的檢測方法之一。游璐茜等［37］采用反相高效液相色譜法 ( RP-HPLC) 分析檵木中楊梅素、槲皮素和山奈酚3 種成分，所建立的方法準確度和精密度良好，可用于檵木的質(zhì)量控制。Patel 等［38］采用高效薄層色譜法建立了毛楊梅樹皮中楊梅素的定量分析方法，該方法操作簡便易行，但不如 HPLC 法靈敏、準確。近年來，逐漸出現(xiàn)將多種手段同時用于楊梅素的定量分析，以達到提高檢測靈敏度、縮短分析時間的效果，如采用固相微萃取-HPLC-紫外新型檢測系統(tǒng)對植物中的楊梅素進行提取和檢測，其檢測限可達48. 3 ng / L，此方法已成功應(yīng)用于西紅柿、洋蔥、葡萄及葡萄酒中楊梅素的含量測定［39］; 采用超高壓液相-四級桿飛行時間質(zhì)譜技術(shù)在 12 min 內(nèi)分析黃葵膠囊中楊梅素等 12 種成分，此方法大大縮短檢測時間，適合分析成分復(fù)雜的樣品［40］; 采用循環(huán)伏安法和原位薄層長光程紫外-可見光譜電化學(xué)法對楊梅素的氧化過程進行測試，有效揭示了楊梅素的抗氧化作用與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系［41］。相信隨著分析技術(shù)的不斷提高，將有更多新儀器、新方法用于楊梅素定性、定量研究中，從而有力推動楊梅素的開發(fā)應(yīng)用進程。 6 制劑研究 藥物最終都以制劑的形式應(yīng)用于臨床，雖然目前還未有楊梅素制劑產(chǎn)品上市，但已有楊梅素制劑研究的相關(guān)報道。為提高楊梅素制劑的體外溶出度，覃潔萍等［42-43］采用正交設(shè)計法研制了楊梅素分散片，與楊梅素普通片相比，分散片溶出度高，且溶出速度快; 將楊梅素分散片與滴丸的抗血栓作用進行比較后發(fā)現(xiàn)，楊梅素分散片的抗小鼠凝血及抗二磷酸腺苷誘導(dǎo)的小鼠急性肺栓塞的效果均強于滴丸劑。Landi-Librandi 等［44］采用乙醇注入法將楊梅素制成脂質(zhì)體，以期改善其膜滲透性并提高療效，結(jié)果顯示楊梅素納米脂質(zhì)體的抗氧化活性明顯高于楊梅素。此外，為了提高楊梅素的穩(wěn)定性，王曉云等［45］制備了楊梅素的 HP-β-CD 包合物，結(jié)果顯示，經(jīng)包合后，楊梅素的抗光解能力、抗氧化能力均有所增強。張穎慧等［46］采用加水滴定法制備了楊梅素O / W型微乳，所得楊梅素微乳粒徑大小均一，且楊梅素可在 24 h 內(nèi)緩慢釋放。可見，微乳制劑不僅能夠增加楊梅素在水中的溶解度，而且還能增加楊梅素的釋藥量，延長釋藥時間，從而起到緩釋的作用。關(guān)于楊梅素給藥系統(tǒng)目前多停留在一些口服傳統(tǒng)劑型及制劑中間體的研究，其他給藥途徑和給藥形式尚未涉及，因此，楊梅素制劑的相關(guān)研究具有廣闊的發(fā)展空間。 7 結(jié)語 楊梅素作為一種天然的活性成分，具有廣泛的藥理作用，且作用途徑多樣，表現(xiàn)出一定的雙向調(diào)節(jié)作用及劑量依賴性。目前，楊梅素的理化性質(zhì)、藥理作用及機制已基本被闡明，為其給藥系統(tǒng)、體內(nèi)過程和藥物相互作用等方面的研究提供了依據(jù)。楊梅素的水溶性和脂溶性均較差，導(dǎo)致其口服吸收不好，不能充分發(fā)揮藥效，若能運用現(xiàn)代制劑技術(shù)改善其溶解性，提高口服生物利用度，將大大提升該藥物的實用價值。如可采用納米技術(shù)減小藥物粒徑，改善藥物的溶解性和滲透性，從而增加其體內(nèi)吸收; 同時納米制劑還表現(xiàn)出很強的靶向性，使藥物濃集于靶器官組織中，增強療效。此外，楊梅素的穩(wěn)定性較差，在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化降解而影響療效，因此可考慮將楊梅素與合適載體結(jié)合制成前體藥物，使其在體內(nèi)適時釋放出楊梅素，提高生物利用度。然而楊梅素的口服吸收特性與安全性還不明確，限制了其作為藥物的開發(fā)，如能運用恰當吸收模型對楊梅素的吸收特性及機制進行闡釋，并采用適宜方法評價楊梅素的安全性，設(shè)計有效的給藥系統(tǒng)，必定能推動該藥物的開發(fā)進程。 ［1］ 覃潔萍，許學(xué)建，董明姣． 廣西藤茶中黃酮類成份的提取工藝研究［J］． 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2000，17( 3) : 196-197． ［2］ Lee KW，Kang NJ，Rogozin EA，et al． Myricetin is a novel nat-ural inhibitor of neoplastic cell transformation and MEK1［J］．Carcinogenesis，2007，28( 9) : 1918-1927． ［3］ Kim W，Yang HJ，Youn H，et al． Myricetin inhibits akt survivalsignaling and induces bad-mediated apoptosis in a low dose ultra-violet ( UV) -B-irradiated HaCaT human immortalized 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