苦杏仁甙苦杏仁提取物的研究進(jìn)展 | 苦杏仁甙苦杏仁提取物的研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時(shí)間:2013-11-06 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):1894 |
摘要：苦杏仁甙是中藥桃仁、杏仁的主要成分，也是民間用來(lái)抗腫瘤的藥物。對(duì)其抗腫瘤的療效國(guó)內(nèi)外眾說(shuō)紛紜，近兒年國(guó)內(nèi)學(xué)者又發(fā)現(xiàn)其有提高機(jī)體免疫功能、抗肝纖維化的作用;對(duì)其口服給藥方式的體內(nèi)代謝過(guò)程也有了不同的看法，現(xiàn)對(duì)其藥理、毒理、體內(nèi)過(guò)程的研究結(jié)果作一綜述。 關(guān)鍵詞：苦杏仁甙藥理研究 苦杏仁甙 苦杏仁提取物 上禾生物 www.csnutilities.com 苦杏仁甙(amyg〔lalim)屬于芳香族氰甙，存在于薔薇科植物杏、山杏、桃、山桃及李的種子。結(jié)構(gòu)式苯經(jīng)基乙氰一p一D一葡萄糖一6一日一D一葡萄糖甙，它在苦杳仁酶(alllygdalase)及櫻葉酶(prunase)等葡萄糖甙酶水解生成野櫻皮甙(prunasin)和杏仁氰(mandelonitrile)，后者不穩(wěn)定，遇熱易分解生成苯甲醛和氫氰酸(HCN)。HCN有劇毒，大量口服苦杏仁、苦杏仁甙均易導(dǎo)致嚴(yán)重中毒，中毒機(jī)理主要是氫氰酸與細(xì)胞線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素氧化酶三價(jià)鐵起反應(yīng)，抑制酶的活性而引起組織細(xì)胞呼吸抑制，導(dǎo)致死亡。 1藥理研究 自20世紀(jì)20年代起流行用于治療癌癥，而對(duì)其抗癌療效卻有爭(zhēng)議。20世紀(jì)50年代中期開(kāi)始多種科學(xué)研究，來(lái)尋找它的抗腫瘤作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)這種活性。由NCI(美國(guó)癌癥協(xié)會(huì))發(fā)起的人類病歷觀察于1978年結(jié)束但并未得出明確的結(jié)論。美國(guó)于1982年進(jìn)行了多中心前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這種被稱為“腫瘤治療”的可靠性，178例觀察病人中54%在接受21天的治療后檢查出腫瘤的發(fā)展，91%在3個(gè)月后有疾病的進(jìn)展，所有病人在治療7個(gè)月后腫瘤都增大了，50%的病人在進(jìn)行研究的5個(gè)月內(nèi)死亡，85%在8個(gè)月內(nèi)死亡。研究者得出結(jié)論，認(rèn)為1aetrile(苦杏仁甙的商品名)沒(méi)有治療癌癥的臨床價(jià)值，沒(méi)有提高生存質(zhì)量和減輕癥狀的顯著意義。目前，墨西哥癌癥臨床中心還在使用此藥物，而這在這個(gè)國(guó)家的30個(gè)州是違法的。 國(guó)內(nèi)學(xué)者又著眼于苦杏仁甙對(duì)機(jī)體免疫功能影響的研究上。趙素蓮等通過(guò)給小鼠肌肉注射不同劑量的苦杏仁甙后，分離其脾細(xì)胞進(jìn)行NK活性測(cè)定，實(shí)驗(yàn)證實(shí)31119/只、sm酬只劑量組能明顯促進(jìn)小鼠NK細(xì)胞的活性川。同時(shí)取其脾臟制成脾細(xì)胞懸液，進(jìn)行T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，觀察到苦杏仁甙雖不能直接刺激小鼠體內(nèi)脾細(xì)胞的增殖，卻能促進(jìn)PHA刺激T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化增殖，1.5m歲只和3m群只與對(duì)照組比較有顯著意義。 李春華等在同一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物既觀察了苦杏仁甙對(duì)肝枯否細(xì)胞吞噬功能的影響，又用Ag一NoR法觀察了與肝枯否細(xì)胞卜DNA活化作用的關(guān)系，結(jié)果表明苦杏仁甙(3nlg/只/日)對(duì)其吞噬功能有非常明顯的促進(jìn)作用，同一劑量，同一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，以A牙NOR法顯示了苦杏仁甙對(duì)肝枯否細(xì)胞卜DNA活化有非常明顯的促進(jìn)作用。 Srigos KN等利用苦杏仁甙在水解后對(duì)HT1376膀朧癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，把它作為前體藥，在有膀朧癌相關(guān)單克隆抗體結(jié)合葡萄糖甙酶的復(fù)合體存在的條β-下，與HT1376共孵育可以提高苦杏仁甙的細(xì)胞毒性和特異性，預(yù)示著抗體靶向酶解前體藥物療法比非靶向治療更有效，并且在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)將不會(huì)出現(xiàn)化療后的系統(tǒng)毒性。 徐列明等發(fā)現(xiàn)苦杏仁甙在治療兔血吸蟲(chóng)病性肝纖維化和四氯化碳所致大鼠肝纖維化時(shí)都顯示出明顯的療效，其作用機(jī)理與增加肝血流量、提高膠原酶活性促進(jìn)了I、m、和W型膠原的降解，以及通過(guò)影響W型膠原和板層素的代謝干擾了血竇毛細(xì)血管化的形成有關(guān)。并進(jìn)一步用〔3H〕胸腺嚓嚨核昔摻人法和[3H]脯氨酸摻人法研究了苦杏仁甙對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠肝貯脂細(xì)胞增殖和產(chǎn)生膠原的影響，結(jié)果表明，苦杏仁試可抑制活化的貯脂細(xì)胞增殖，以10一”mol/L濃度最明顯，抑制率達(dá)25%，培養(yǎng)液和細(xì)胞內(nèi)膠原產(chǎn)生的抑制率分別為24.2%和26.8%，此結(jié)果在一定程度上反映了苦杏仁試抗肝纖維化的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)理。 屈隧林等觀察了苦杏仁甙等三種中藥提取成分對(duì)人胎腎成纖維細(xì)胞增殖(KFB)、凋亡及I型膠原酶活性及膠原表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苦杏仁試在其最佳濃度和時(shí)間范圍內(nèi)能提高人腎分泌的I型膠原酶活性、抑制人盯B增殖及I型膠原表達(dá)、促進(jìn)凋亡。 2毒理作用 Calter john等研究了胃腸道菌群在苦杏仁甙引起的氰化物毒性中的作用，普通大鼠灌胃給予600mg/kg苦杏仁甙，出現(xiàn)昏睡、呼吸困難、痙攣，在2一5h內(nèi)出現(xiàn)死亡，血中氰化物濃度高達(dá)2.6一4.5ug/m1;無(wú)菌大鼠給予相同劑量藥物未表現(xiàn)出任何毒性反應(yīng)跡象，其血中氰化物濃度低于0.4扛歲耐，與正常成年未服苦杏仁甙大鼠無(wú)明顯差異。 苦杏仁甙的毒性與給藥途徑密切相關(guān)，小鼠靜脈注射LD50為2g/kg，而灌胃的LD50為887mg/kg。大鼠靜脈注射的LD50為25g/kg，腹腔注射為8g/kg，灌胃給藥為0.6g/kg。小鼠、兔、犬靜脈注射或肌肉注射的MTD均為3g/kg，而灌胃均為0.075g/kg圖。小鼠靜脈注射苦杏仁甙5001119/kg，動(dòng)物100%存活，而相同劑量灌胃，48h內(nèi)中毒死亡率達(dá)80%。 6位腫瘤患者靜脈給予苦杏仁甙4.5g/sq/m/day，21天后，病人未感到惡心、嘔吐及發(fā)熱，沒(méi)有出現(xiàn)皮膚炎、體位性低血壓或者是任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的征象，實(shí)驗(yàn)室檢查未顯示任何血液或特殊器官的毒性反應(yīng)。而1例病人在攝人更大劑量的生苦杏仁后，出現(xiàn)一過(guò)性氰化物中毒反應(yīng)癥狀，血中氰化物水平也升高，說(shuō)明苦杏仁甙的臨床使用可能會(huì)產(chǎn)生少量的副作用。 有幾例臨床病例報(bào)道由于口服laetrile出現(xiàn)嚴(yán)重或致死的毒性。腸etrile僅口服時(shí)苦杏仁甙會(huì)被腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β一葡萄糖甙酶水解成氰化物而出現(xiàn)危險(xiǎn)的氰化物中毒。靜脈給藥則經(jīng)尿排出而沒(méi)有氰化物的產(chǎn)生。 Spencer PS等認(rèn)為由于攝人杏仁、laetrile等使體內(nèi)存在葡萄糖甙配基，這是一種病源性物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致急性氰化物中毒以及神經(jīng)退化性紊亂如西太平洋肌萎縮側(cè)索硬化癥或帕金森氏癡呆。 3體內(nèi)過(guò)程 李熙民、張國(guó)明等對(duì)苦杏仁甙的藥物動(dòng)力學(xué)作了初步研究，表明苦杏仁甙的體內(nèi)過(guò)程符合二室開(kāi)放模型，生物半衰期不長(zhǎng)，排泄快，藥物除分布于血液及其血流豐富的器官或組織外，還有相當(dāng)部分分布于肌肉組織。兔靜脈給予苦杏仁甙500mg/kg后，48h內(nèi)尿中排泄原藥量占注入量的62%士18%。 Carter john等同時(shí)比較了無(wú)菌和普通大鼠尿和糞便中苦杏仁甙的回收情況，50mg灌胃給藥，收集48h尿液，其原型回收分別是38.8mg、29.2mg，糞便中回收分別是2.6哪和omg。 將普通大鼠胃腸道內(nèi)容物分別與苦杏仁甙共同孵育24h，有氧條β-下胃腸內(nèi)容物中原藥回收率分別是80%、62%，苯甲醛含量為6%、10%;無(wú)氧條β-下胃腸內(nèi)容物原藥回收率均為100%，苯甲醛含量為0;無(wú)菌大鼠的胃腸內(nèi)容物中苦杏仁甙完全回收，沒(méi)有苯甲醛產(chǎn)生。 Moertel charles等進(jìn)行了苦杏仁甙的臨床藥理和毒理學(xué)研究，收集治療的第一周期間24h尿液，其中苦杏仁甙的日排出值在口服劑量的62%一%%之間，靜脈給藥后全血氰化物基本不能查出，僅2到3個(gè)病人有幾天可觀察到血漿硫氰酸鹽的水平有輕度升高。6例病人口服苦杏仁甙及輔助藥物和日常飲食，臨床及實(shí)驗(yàn)室均未顯示毒性反應(yīng)。與靜脈給藥的數(shù)值相比，首次口服給藥的苦杏仁甙血漿峰值水平很低，少于12侶/nil，尿中原型苦杏仁甙顯著降低，是攝人劑量的8%一32%，血中氰化物水平也迅速升高，給藥后90一120min達(dá)到最大值。 Copalan等用everted gut sack技術(shù)，證明了苦杏仁甙、野櫻皮甙、蠶豆m嘧啶葡糖昔(vicine)等可被直接轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)豚鼠小腸粘膜而不被水解，用這幾種甙分別與在37℃緩沖液中的 Everied guts ack孵育2h，粘膜層和漿膜層的樣品被送入反相HPLC分析，三種甙在腸內(nèi)部的濃度分別是理論平衡值的89.6%、54%、42.5%，說(shuō)明它們均以原型的形式被轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)腸。Strugala等研究了野櫻皮甙在體外小腸空腸、回腸的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)野櫻皮甙基本上直接通過(guò)小腸壁，在粘膜層未檢出苯甲醛或氰化物。 Gopalan等還發(fā)現(xiàn)植物性β-葡萄糖甙是哺乳動(dòng)物溶質(zhì)p一葡萄糖甙酶的底物，包括苦杏仁甙、野櫻皮甙在內(nèi)的幾種產(chǎn)氰的葡萄糖甙可被豚鼠肝臟葡萄糖甙酶水解。 Hays william等也研究了溶質(zhì)β-葡萄糖甙酶在豚鼠肝細(xì)胞中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)此酶幾乎全部在肝細(xì)胞表達(dá)而不是非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，培養(yǎng)的肝細(xì)胞和組織塊中幾種不同的各葡萄糖甙可被吸收并被溶質(zhì)β-葡萄糖甙酶水解，體外肝細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的致死性損傷可導(dǎo)致各葡萄糖甙酶釋放人細(xì)胞外液中。這些結(jié)果支持溶質(zhì)價(jià)葡萄糖甙酶具有代謝小分子葡萄糖甙的功能的假說(shuō)。 早期研究認(rèn)為正常細(xì)胞缺少β-葡萄糖甙酶，后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物包括人、牛、兔、豚鼠等的肝臟中均有溶質(zhì)β-葡萄糖甙酶。有的學(xué)者雖然認(rèn)為溶質(zhì)的葡萄糖甙酶可能通過(guò)某種生物轉(zhuǎn)化途徑對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，但還要考慮到由于這種酶而產(chǎn)生毒性的可能性。目前還不清楚是否人體中這種酶的不同水平構(gòu)成了不同個(gè)體對(duì)這些毒性植物葡萄糖甙的易感性變化的基礎(chǔ)。 苦杏仁甙是一種產(chǎn)氰的葡萄糖甙，廣泛存在于與飲食有關(guān)的自然界植物中，近些年國(guó)外的研究多是集中在動(dòng)物體內(nèi)的特異性酶對(duì)有潛在毒性的植物葡萄甙的處理上，國(guó)內(nèi)外相關(guān)的藥理研究也較少，對(duì)其抗肝纖維化的研究也只是在離體細(xì)胞水平上。毒理研究缺乏大量的驗(yàn)證資料，改變劑型后長(zhǎng)期臨床應(yīng)用是否有毒性還不明確，這更在很大程度限制了苦杏仁甙的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。 上禾生物 www.csnutilities.com |
