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楊梅素的藥理活性研究進(jìn)展

摘　要　楊梅素(3, 5, 7, 3′, 4′, 5′-六羥基黃酮醇,myricetin,MYR)異名楊梅樹皮素、楊梅黃酮、楊梅酮,屬黃酮醇類化合物,存在于殼斗科( fagaceae)、豆科( leguminosae)、報(bào)春花科(primulaceae)、葡萄科(vitaceae)、菊科(compositae)等植物中。MYR具有降血糖、抗氧化、保肝護(hù)肝、抗腫瘤和降低神經(jīng)性損傷等作用,是一個具有研發(fā)前景的化學(xué)成分。

關(guān)鍵詞　楊梅素;黃酮類;理化活性  上禾生物

楊梅素(myricetin. MYR)化學(xué)名稱為3, 5, 7, 3’,4’, 5’-六羥基黃酮,又名楊梅樹皮素、楊梅黃酮、楊梅酮,屬于黃酮類化合物。化學(xué)式C15H10O8,相對分子量318. 24,黃色針狀或顆粒狀結(jié)晶,鹽酸-鎂粉反應(yīng)呈玫瑰紅色,與FeCl3乙醇液反應(yīng)呈墨綠色,與AlCl3反應(yīng)呈強(qiáng)黃綠色熒光,α-萘酚-濃H2SO4反應(yīng)呈陰性,與NaOH反應(yīng)呈黑綠色。熔點(diǎn)324 ~ 326℃, UV(MeOH): 375. 0 nm, 255. 0 nm。溶于甲醇、乙醇、丙酮,不溶于氯仿、石油醚。存在于殼斗科(Fagaceae)、豆科( leguminosae)、報(bào)春花科(primulaceae)、葡萄科(vitaceae)、菊科(compositae)等植物中[1],現(xiàn)將楊梅素的藥理活性綜述如下。

1　楊梅素myricetin抗腫瘤作用

Ching等研究表明,楊梅素myricetin對結(jié)腸直腸癌中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP)的表達(dá)和活性有抑制作用,通過影響蛋白激酶C-α(PKC-α)的易位、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的磷酸化和c-Jun的表達(dá),誘導(dǎo)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞凋亡。Zhang發(fā)現(xiàn)楊梅素具有細(xì)胞毒作用,雖然毒力較弱,但同其他黃酮類成分一樣,通過使細(xì)胞停滯在G2/M導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Wang IK發(fā)現(xiàn)楊梅素可以通過促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放和激活caspase-9和caspase-3誘導(dǎo)白血病HL-60凋亡。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其凋亡作用與羥基基團(tuán)種類和數(shù)量有關(guān)。Ko CH[5]研究發(fā)現(xiàn),楊梅素影響蛋白激酶C、細(xì)胞色素C和caspase級聯(lián)反應(yīng),通過線粒體依賴和活性氧獨(dú)立途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn),C3′、C4′和C5′位羥基是楊梅素誘導(dǎo)凋亡的主要功能團(tuán),楊梅素可以改變線粒體電位,同時(shí)降低Bcl-2/Bax蛋白含量,而蛋白激酶C的相關(guān)抑制因子GF-109203X、H7等可以阻止這些作用。已發(fā)現(xiàn)楊梅素可以導(dǎo)致非白血性白血病細(xì)胞系、Jurkat細(xì)胞和人類初級多形核白細(xì)胞凋亡。Lu J等提出楊梅素通過抑制硫氧蛋白還原酶活性,使腫瘤細(xì)胞停滯于G1晚期,進(jìn)而引起細(xì)胞死亡。據(jù)報(bào)道,楊梅素不引起小鼠體內(nèi)腫瘤形成,而且能降低每只小鼠二元環(huán)氧化物誘導(dǎo)的肺腫瘤數(shù)量,抑制小鼠上皮和肺細(xì)胞稠環(huán)芳烴代謝及后繼的多環(huán)碳?xì)浠�合�?DNA內(nèi)轉(zhuǎn)形成。楊梅素對2期皮膚癌的發(fā)生起保護(hù)作用,而且通過抑制硫氧還蛋白還原酶活性抑制肺癌細(xì)胞A549生長。KiWon Lee等[8]發(fā)現(xiàn)楊梅素是贅生性細(xì)胞轉(zhuǎn)化和MEK1的天然抑制劑,其影響MEK信號通路具有抗腫瘤的潛力。楊梅素和白藜蘆醇復(fù)合物對12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)和上皮生長因子(EGF)誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化沒有協(xié)同作用。楊梅素減弱腫瘤啟動因子(EGF)-誘導(dǎo)的c-fos和活化蛋白-1(AP-1)的激活作用。而白藜蘆醇沒有這個作用。楊梅素抑制MEK1活性很強(qiáng),同時(shí)抑制TPA和EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和其下游區(qū)靶點(diǎn)p90核醣體S6激酶的磷酸化。此外,對比MEK抑制劑PD098059和白藜蘆醇,楊梅素可以有效的抑制H-Ras誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。楊梅素直接與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶MEK1結(jié)合,不與其競爭ATP位點(diǎn)�？傊�,楊梅素有抗癌活性,靶向作用于MEK信號。另據(jù)報(bào)道,楊梅素對EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化有抑制作用,EGF可以激活PI3K/ATK和ERK信號通路[9],對胰腺癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑PI3K/ATK有阻滯作用[10]。環(huán)氧化酶-2(COX-2)的異常表達(dá)和腫瘤發(fā)生有關(guān),楊梅素(10~20 microM)通過阻斷小鼠表皮細(xì)胞中核因子kappaB活性抑制佛波醇酯誘導(dǎo)的COX-2和前列腺素E的表達(dá)。分析表明,楊梅素抑制佛波醇酯誘導(dǎo)的JB6P+細(xì)胞中COX-2和NF-kappaB轉(zhuǎn)活。電泳遷移率變動分析表明,楊梅素阻斷了NF-kappaB的DNA的活性。以上資料證明楊梅素是一種有效的致癌作用化學(xué)防治劑。

2　楊梅素myricetin降低神經(jīng)毒性

神經(jīng)功能紊亂可以導(dǎo)致多種疾病,如局部缺血和老年前期癡呆。楊梅素可以有效阻止神經(jīng)損傷。ShimmyoY等研究表明,楊梅素通過多種不同途徑抑制由谷氨酸引起的神經(jīng)毒性來保護(hù)神經(jīng)元。這種由谷氨酸引起的神經(jīng)毒性是通過N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、活性氧簇(ROS)增殖和caspase-3激活引起的胞內(nèi)Ca2+過載導(dǎo)致的。首先,楊梅素調(diào)節(jié)NMDAR磷酸化,降低谷氨酸引起的胞內(nèi)Ca2+過載。其次,楊梅素抑制谷氨酸引墨幽中文起的ROS的產(chǎn)生。最后,楊梅素阻止caspase-3激活。此外,楊梅素通過3氫鍵直接與caspase-3活性位點(diǎn)結(jié)合抑制其活性�？傊�,楊梅素可以通過不同的生化途徑阻止由谷氨酸引起的神經(jīng)毒性。同時(shí),Ma ZG等也證明了楊梅素降低6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)的小鼠的多巴胺神經(jīng)損傷。高效液相電化學(xué)檢測經(jīng)6-OHDA處理后紋狀體中多巴胺含量減少,楊梅素可以改變這種情況。免疫組織化學(xué)和半定量RTPCR研究表明楊梅素可以阻止6-OHDA誘導(dǎo)的黑質(zhì)-紋狀體中酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元和酪氨酸羥化酶的mRNA表達(dá)降低。Perls鐵染色法進(jìn)一步證明楊梅素處理組的鐵染色細(xì)胞數(shù)較6-OHDA處理組顯著減少。楊梅素鰲合鐵的特性是楊梅素對DA能神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制。由于楊梅素對大鼠下丘腦R-氨基丁酸系統(tǒng)的調(diào)制作用及對6-羥基多巴胺損傷大鼠黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的保護(hù)作用,所以楊梅素對睡眠調(diào)節(jié)有幫助。

3　楊梅素myricetin對淋巴細(xì)胞活化及增殖的影響

俞瑜等研究了楊梅素對小鼠T細(xì)胞活化及增殖的影響,無菌分離小鼠淋巴結(jié)細(xì)胞,加入不同濃度的楊梅素預(yù)先孵育1h,用多克隆刺激劑刀豆蛋白(ConA)刺激T細(xì)胞活化,利用熒光標(biāo)記的單克隆抗體雙染技術(shù),流式細(xì)胞儀檢測楊梅素對小鼠CD3+T細(xì)胞CD69表達(dá)的影響;采用3H-TdR參入法檢測楊梅素對淋巴細(xì)胞增殖的影響,采用半定量RT-PCR技術(shù)從mRNA水平檢測楊梅素對IL-2mRNA表達(dá)的影響,采用ELISPOT檢測楊梅素對IFN-γ分泌的影響。結(jié)果表明明楊梅素能抑制T細(xì)胞早期活化標(biāo)志CD69的表達(dá),并能抑制淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng),同時(shí)對淋巴細(xì)胞活化后IL-2 mRNA的表達(dá)及IFN-γ的分泌也有抑制作用。楊梅素對淋巴細(xì)胞的活化增殖反應(yīng)具有抑制作用。

4　楊梅素myricetin血小板活化因子(PAF)的拮抗作用

陳文梅等以比濁法測定家兔洗滌血小板(WRP)聚集,鄰苯二甲醛(OPT)熒光法測定52HT濃度, Fura22熒光探針測定血小板內(nèi)游離鈣離子濃度,觀察楊梅素對血小板激活因子(PAF)誘導(dǎo)的兔洗滌血小板聚集、52HT釋放及血小板內(nèi)游離鈣離子濃度升高的影響。結(jié)果表明楊梅素體外呈濃度依賴性地抑制PAF誘發(fā)的WRP聚集及52HT釋放。楊梅素抑制WRP聚集的IC50為1 715μmol/L;抑制52HT釋放的IC50為6 411μmol/L。同時(shí)楊梅素能明顯抑制PAF引起的血小板內(nèi)游離鈣增高。臧寶霞等[16]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了楊梅素對PAF的拮抗作用以及楊梅素抑制PAF與兔血小板受體特異性結(jié)合的作用,試圖從細(xì)胞及分子水平闡明楊梅素抗PAF作用的機(jī)理。以放射配體結(jié)合試驗(yàn)觀察[3H]PAF與家兔血小板受體特異性結(jié)合的作用;以分光光度法測定PAF誘發(fā)血小板黏附的強(qiáng)度;以Fura22熒光分光光度法測定兔多形核白細(xì)胞(PMNs)內(nèi)鈣離子濃度。結(jié)果表明,楊梅素具有抗PAF作用,為一新的PAF受體拮抗劑。因此楊梅素具抗血栓、抗心肌缺血、改善微循環(huán)等多方面的心血管藥理作用,有望將其開發(fā)為活血化瘀類藥物。

5　楊梅素myricetin降血糖作用

YoshikawaM等[17]在研究抗糖尿病機(jī)理藥物的機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn),楊梅素對高血糖小鼠有降血糖的作用。鐘止賢等采用四氧嘧啶所致糖尿病模型、腎上腺素和葡萄糖引起的高血糖小鼠模型,以及正常小鼠,在口服給藥后,測定各模型小鼠的血糖水平。結(jié)果楊梅素對四氧嘧啶所致糖尿病小鼠和腎上腺素、葡萄糖引起的高血糖小鼠均有明顯的降血糖作用,治療效果良好,但對正常小鼠血糖無明顯影響。Liu IM等連續(xù)6周用含有60%果糖的食物喂養(yǎng)小鼠后,再給予楊梅素觀察其胰島素耐受性。連續(xù)靜注楊梅素14 d (每次1mg/kg, 3次/d),發(fā)現(xiàn)小鼠血漿中高糖和三酸甘油酯含量明顯降低。而且小鼠的胰島素耐受力也明顯降低。通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn),小鼠全身胰島素敏感指數(shù)明顯提高,證明楊梅素增加小鼠全身胰島素敏感度。楊梅素改變IRS-1、p85和PI3K調(diào)節(jié)亞單位表達(dá)缺陷,增加小鼠比目魚肌中IR、IRS-1和Akt基底的磷酸化,導(dǎo)致胰島素活性降低。同時(shí)Liu IM等也研究出楊梅素通過加強(qiáng)肥大小鼠IRS-1、PI3K和GLUT-4活性,增加后受體胰島素信號來改善胰島素敏感度。楊梅素對多種動物模型均具有較好的降血糖作用,可望開發(fā)出降血糖藥物。

6　楊梅素myricetin抗氧化作用

鄒耀洪通過從楊梅果核中提取分離到的楊梅素,采用Rancimat法測定其抗氧化性能,結(jié)果表明其對油脂是優(yōu)良的抗氧化劑,作用明顯強(qiáng)于合成抗氧化劑BHT(3, 5-二叔丁基-4-羥基甲基苯)可作為天然抗氧劑應(yīng)用于油脂較高的食品保藏上。ShimmyoY研究表明,楊梅素是一種很強(qiáng)的抗氧化劑,氧化應(yīng)激在各種神經(jīng)疾病包括局部缺血和老年期癡呆中起關(guān)鍵作用,β-淀粉酶是老年癡呆患者腦中含有的老年斑中的一種成分。β-淀粉酶-42 (1 microM)誘導(dǎo)的小鼠原皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)48 h,出現(xiàn)明顯的神經(jīng)損傷。DAPI染色法表明構(gòu)象變化的β-淀粉酶-42導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,如核碎裂。楊梅素通過構(gòu)象變化作用減少β-淀粉酶的產(chǎn)生和毒性,可用于統(tǒng)計(jì)老年癡呆的進(jìn)展情況。

7　楊梅素myricetin保肝護(hù)肝作用

鐘正賢等采用四氯化碳、D2半乳糖胺和異硫氰酸萘酯致小鼠急性肝損傷模型,觀察楊梅樹皮素對肝損傷的保護(hù)作用;采用小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬和免疫低下小鼠和溶血素試驗(yàn),觀察楊梅樹皮素的免疫增強(qiáng)作用。結(jié)果證實(shí)了楊梅素能明顯降低四氯化碳、D2半乳糖胺和異硫氰酸萘酯致小鼠急性肝損傷模型血清中ALT、AST活性和T2BIL含量,減輕肝組織的變性和壞死;并提高單核巨噬細(xì)胞吞噬功能和溶血素含量。說明了楊梅樹皮素具有保肝降酶退黃,增強(qiáng)小鼠非特異免疫功能和免疫功能低下小鼠體液免疫功能,因而起到保肝作用,為楊梅素的臨床應(yīng)用提供了參考。

8　結(jié)語

楊梅素除具有上述已經(jīng)驗(yàn)證的藥理作用外,還具有抗炎、抗突變、預(yù)防齲齒、消除體內(nèi)自由基等多種藥理活性。由于其存在于多種食品和植物中,所以其原植物如藤茶常用作保健品。其藥理活性的研究為新藥的研發(fā)提供了依據(jù)。