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   大黃素(6一甲基一1，3，8一三羥基蒽醌)，是從大黃屬、蓼 屬、鼠李屬和番瀉葉中分離出來(lái)的主要有效單體，具有抗菌、抗病 毒、抗原蟲(chóng)、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、保護(hù)肝腎、治療胰腺炎、心肌保護(hù)作用、神經(jīng)保護(hù)作用、抗腫瘤等多種藥理作用，近幾 年對(duì)大黃素的抗腫瘤作用研究進(jìn)展迅速，本文對(duì)此加以綜述。

 1 抑制與腫瘤相關(guān)的血管生成

 大黃素具有抑制幾種與腫瘤相關(guān)的血管生成過(guò)程的潛能，通 過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT—PCR)和凝膠酶譜法檢測(cè)表明：當(dāng) 暴露于大黃素后，在血管生成過(guò)程(包括遷移和血管形成)中起 關(guān)鍵作用的基質(zhì)金屬蛋白酶～9(MMP一9)表達(dá)下降，ERK1／2磷酸化也下降，且是以劑量依賴性方式起作用，表明大黃素具有抑 制幾種血管生成過(guò)程的潛能，其機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1／2的磷酸化來(lái)完成的。

 大黃素在體內(nèi)和體外均有效地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)一A誘導(dǎo)的血管生成，其機(jī)制是通過(guò)對(duì)VEGF—A受體2 (KDR／FIK一1)和下游效應(yīng)分子(包括粘著斑激酶、細(xì)胞外信號(hào) 調(diào)節(jié)激酶1／2、P38絲分裂原活化的蛋白激酶、Akt和內(nèi)皮NO合 酶)磷酸化作用的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的 。

 2 抑制腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移和播散

 細(xì)胞黏附和播散是腫瘤轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中的關(guān)鍵步驟，這一步驟的 阻斷被認(rèn)為是預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移的邏輯性策略。大黃素能顯著抑制各種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞黏附，這是通過(guò)抑制灶狀黏附激 酶(FAK)募集到B1整合素上以及FAK的磷酸化而完成的，繼之 灶性黏附復(fù)合物(FAC)形成減少。大黃素阻止細(xì)胞黏墨幽中文附和播散 是通過(guò)膜脂筏相關(guān)整合素信號(hào)通路的裂解來(lái)實(shí)現(xiàn)的 。細(xì)胞遷移增加是癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的內(nèi)在機(jī)制之一。Huang等 研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能顯著抑制各種人類(lèi)癌細(xì)胞株中表皮生長(zhǎng)因子(EGF) 誘導(dǎo)的遷移，并證明磷脂酰肌醇3激酶(PBK)是大黃素的分子 靶點(diǎn)，大黃素顯著抑制EGF誘導(dǎo)的Cdc42和Rac1的激活以及相應(yīng)的細(xì)胞骨架改變，而且大黃素能通過(guò)干擾Cdc42／Racl和P21 活化激酶復(fù)合體的形成來(lái)阻滯細(xì)胞遷移，這些研究表明大黃素是 通過(guò)抑制PI3K—Cdc42／Racl信號(hào)通路來(lái)抑制人癌細(xì)胞遷移。他 們還發(fā)現(xiàn) 大黃素通過(guò)抑制AP一1，NF—KappaB信號(hào)通路來(lái)抑 制MMP一9表達(dá)，從而抑制人類(lèi)癌細(xì)胞的侵襲。

 3 對(duì)磷酸肌醇3激酶(PI3K)／AKT通路的作用

 磷酸肌醇3激酶(PI3K)／AKT通路已被證明是促使細(xì)胞存 活的中心環(huán)節(jié)，因?yàn)檫@一信號(hào)系統(tǒng)級(jí)聯(lián)的改變是人類(lèi)惡性腫瘤中的常見(jiàn)事件。近來(lái)有研究表明_6 大黃素負(fù)向調(diào)節(jié)H3K／AKT信號(hào)通路，大黃素誘導(dǎo)AKT下調(diào)，但并不是直接影響AKT激酶， AKT的下調(diào)是由于大黃素介導(dǎo)的PI3K通路元件的靶向抑制，這 種抑制直接或間接影響AKT括性，即雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn) 和磷酸酶、張力蛋白同系物，但不是磷酸肌醇依賴激酶1

 4 對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的作用

 成人T淋巴細(xì)胞白血病(ATL)臨床預(yù)后差，與I型人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV一1)感染有關(guān)，Brown等 報(bào)道了三氧化二砷、干擾素d(As／IFN—d)與大黃素和DHA聯(lián)用對(duì)HTLV一1感染細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡具有強(qiáng)有力的協(xié)同效應(yīng)，尤為 重要的是，大黃素和DHA臨床可用的劑量允許砷濃度降低100 倍而仍然保持對(duì)腫瘤細(xì)胞的高度毒性，這一研究為聯(lián)用As／IFN — d和大黃素、DHA治療常規(guī)療法難治性的ATL提供了理論 依據(jù)。

 大黃素還能有效地誘導(dǎo)人髓細(xì)胞白血病細(xì)胞株HL一60細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和凋亡，HL一60細(xì)胞中C～myc蛋白和mRNA表 達(dá)降低可能參與了這一過(guò)程 。

 5 對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的作用

 Yang等 檢測(cè)大黃素和其他幾種蒽醌衍生物對(duì)EC／CUHK1 (一種來(lái)源于食道癌的細(xì)胞株)和一種裸鼠模型的效應(yīng)和機(jī)制， 結(jié)果顯示大黃素能產(chǎn)生活性氧族(ROS)，在體內(nèi)和體外使腫瘤細(xì) 胞對(duì)砷敏感。大黃素和砷聯(lián)用可促進(jìn)主要的凋亡信號(hào)事件，即線 粒體跨膜電位斷裂、細(xì)胞色素C釋放和caspase 9、3激活，同時(shí)，大黃素和砷聯(lián)用抑制轉(zhuǎn)錄因子NF—KappaB的激活和下調(diào)一個(gè)NF—KappaB特異性抗凋亡蛋白一survivin的表達(dá)，這兩方面能被抗氧化劑N一乙酰一L一半胱氨酸拮抗。因此，大黃素通過(guò)RO介導(dǎo)的二重調(diào)控來(lái)發(fā)揮效應(yīng)，即促凋亡增加，同時(shí)抑制抗凋亡。體內(nèi)研究顯示大黃素使EC／CUHK1細(xì)胞來(lái)源的腫瘤對(duì)三氧化二砷更敏感而沒(méi)有其它系統(tǒng)毒性和副作用�？傊�，這些結(jié)果表明大黃素通過(guò)產(chǎn)生ROS來(lái)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒治療藥物的敏感性。