和厚樸酚honokio1（厚樸提取物）的抗腫瘤作用 | 和厚樸酚honokio1（厚樸提取物）的抗腫瘤作用 |
| 發(fā)布時(shí)間:2013-12-02 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):1977 |
摘 要:從傳統(tǒng)的中草藥這些天然物質(zhì)中尋找安全有效的抗腫瘤藥物是目前腫瘤治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)。和厚樸酚作為木蘭科植物厚樸的主要活性成分，通過(guò)細(xì)胞毒作用，抑制新生血管，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制酶的合成以及抑制DNA、RNA和（或）蛋白質(zhì)的合成等機(jī)制發(fā)揮了抗腫瘤的作用。 關(guān)鍵詞:和厚樸酚 腫瘤 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞分化 上禾生物 www.csnutilities.com 厚樸提取物 Honokiol and Its Anti-tumor effects Abstract:It is a hot, spot for tumor treatment research to look for safe and effective anti-tumor drugs from traditional Chinese herbal medicine. Honokiol, as a major active constituent extracted from the bark of Magnolia officials, can inhibit tumor growth through cytotoxic activity, inducing differentiation and apoptosis, inhibit compounding of enzyme, DNA,RNA and（or） protein. Key words:Honokiol; Tumor;, Apoptosis; cell differentiation 中藥厚樸。為木蘭科木蘭屬喬木(Magnolia ofi． ci—nalis Rehd．et Wils)凹葉厚卡 (Magnolia offici— nalis Rehd．et Wils．var．biloba Rehd．et Wils1的干 燥樹皮、根皮以及枝皮，和厚樸酚(honokio1)為其主要活性成分之一。是從厚樸中提取的帶有烯丙基的連苯二酚類化合物。 和厚樸酚具有多種藥理作用，包括抗炎，抗心律失常，抗癲癇，抗血小板，抑制肌肉收縮和抗菌。此外還可以抑制氮的氧化產(chǎn)物，抑制腫瘤壞 死因子 的表達(dá)活性等。在這些作用中。和厚樸酚在抗腫瘤方面的效果受到了越來(lái)越多的關(guān)注，目前 國(guó)內(nèi)外均有許多針對(duì)和厚樸酚的抗腫瘤作用進(jìn)行 的研究．本文就和厚樸酚在抗腫瘤研究中的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。 1和厚樸酚與腫瘤細(xì)胞凋亡 1．1細(xì)胞凋亡的機(jī)制 細(xì)胞凋亡是在特定時(shí)空發(fā)生的、受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞自殺現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡異常在大多數(shù)惡性腫 瘤的發(fā)病學(xué)上占有重要的地位。因此選擇性地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡成為治療惡性腫瘤的基本策略。來(lái)自細(xì)胞 內(nèi)外的各種信號(hào)可誘導(dǎo)不同的細(xì)胞發(fā)生凋亡，但不同類型的細(xì)胞凋亡卻呈現(xiàn)出一致的特征性改變。這 些改變是由于天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶 (caspase)家族作用的結(jié)果。迄今已發(fā)現(xiàn)14種cas． pases，其中7種和凋亡有關(guān)。根據(jù)這些caspases作用 不同，分為兩類：一類是上游或啟動(dòng)caspases(cas． pase一2、一8、一9、一1 0)：一類是下游或效應(yīng)caspases (caspase一3、一6、一7)。在凋亡誘導(dǎo)信號(hào)的作用下，上游 caspases通過(guò)結(jié)合特異輔助因子而活化。從而進(jìn)一步活化下游caspases．而下游caspases參與凋亡降 解中的重要底物的剪切，引起凋亡細(xì)胞呈現(xiàn)一致的形態(tài)并發(fā)生生化改變。哺乳細(xì)胞凋亡主要有兩條途 徑— — 死亡受體(death receptor，DR)途徑和線粒 體途徑。在死亡受體(DR)途徑中，DR是腫瘤壞死因 子受體超家族成員，其跨膜蛋白胞漿區(qū)內(nèi)具有死亡結(jié)構(gòu)域(death domain，DD)。當(dāng)配體和死亡受體結(jié)合 后，DD和適應(yīng)蛋白(AP)結(jié)合，招募上游caspases。死 亡受體、適應(yīng)蛋白和上游caspases組成死亡誘導(dǎo)信 號(hào)復(fù)合體(DISC)，適應(yīng)蛋白和上游caspases相互作 用，使其形成寡聚體并自身活化，活化后的上游cas． pases進(jìn)一步活化下游caspases，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。 在線粒體途徑中。各種促凋亡信號(hào)促使細(xì)胞色素C (cyto C)自線粒體釋放到胞漿，在ArI’P的參與下，胞 漿cyto C結(jié)合并活化胞漿蛋白Apaf_1，ATP／dATP 結(jié)合到Apaf-1／cyto C復(fù)合物。并觸發(fā)它們形成寡 聚體，于是Apaf_l結(jié)合caspase一9前體并導(dǎo)致cas— pase一9自身剪切和活化。cyto C、Apaf一1和cas． pase-9前體組成的全酶復(fù)合物稱為凋亡體，活化后 的上游caspase一9進(jìn)一步活化下游caspases(主要是 caspase一3)，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。另外在凋亡的調(diào)控機(jī)制方面。Bcl一2家族中有些屬于凋亡抑制蛋白如 Bcl一2、Bcl—XL、A1／B玎一1、Bcl—W、Bcl—G、Mcl一1等，另外一些則屬于誘導(dǎo)凋亡蛋白如Bax、Bad、Bak、 Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl—B、Bcl—Xs、Krk、Mtd等。 1．2和厚樸酚誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制 Shih—Lan Hsu網(wǎng)等報(bào)道在人肺鱗癌細(xì)胞CH27 中。和厚樸酚通過(guò)引起B(yǎng)ad的上調(diào)和Bcl—XL的下 調(diào)。細(xì)胞色素C釋放到胞漿及激活了caspase一3，從而引起人肺鱗癌細(xì)胞CH27凋亡。Xun Hu等lot報(bào)道在人結(jié)直腸癌細(xì)胞RKO中。和厚樸酚通過(guò)上調(diào) caspase-3和cas-pase一9．并且呈時(shí)間依賴性和劑量 依賴性。從而誘導(dǎo)人結(jié)直腸癌細(xì)胞RKO凋亡。并在 種植RKO的裸鼠上觀察到了腫瘤生長(zhǎng)的抑制和生 存期的延長(zhǎng)。Kenneth C Anderson等“ 1報(bào)道在人多發(fā)性骨髓瘤中，和厚樸酚激活了caspase一3、一7、。8、 一9。并且促使凋亡誘導(dǎo)因子(Air)從線粒體釋放到胞 漿中．從而和厚樸酚誘導(dǎo)了caspase依賴和非依賴 性途徑的凋亡。Komiya T等報(bào)道和厚樸酚誘導(dǎo)人 淋巴樣白血病細(xì)胞Molt 4B凋亡。并呈時(shí)間依賴性 和劑量依賴性。從而抑制腫瘤。Xun Hu等報(bào)道在 人結(jié)直腸癌細(xì)胞RKO中。和厚樸酚通過(guò)上調(diào)Bid、 下調(diào)Bcl—XL．通過(guò)p53非依賴性途激活caspase一3、一7，但未激活caspase-9，并且呈時(shí)間依賴性和劑量 依賴性，從而誘導(dǎo)人結(jié)直腸癌細(xì)胞RKO凋亡。 2和厚樸酚的細(xì)胞毒作用 許多藥物都具有良好的抗腫瘤效應(yīng)。但是由于對(duì)正常細(xì)胞的強(qiáng)烈細(xì)胞毒作用而無(wú)法應(yīng)用于臨床，對(duì)和厚樸酚的研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)人的纖維母細(xì)胞和淋巴細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒作用．對(duì)這兩種細(xì) 胞的安全劑量可以達(dá)到40t~g／ml。遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他的 腫瘤細(xì)胞。另外一項(xiàng)研究對(duì)人的肺癌細(xì)胞CH27。 H460。H1299用和厚樸酚進(jìn)行治療也顯示出了劑量和時(shí)間依賴的細(xì)胞毒效應(yīng) 。此外王濤等人的報(bào) 道顯示：對(duì)于結(jié)直腸癌細(xì)胞系RKO，SW480． LS180，當(dāng)和厚樸酚的濃度達(dá)到5 ml時(shí)就開始表 現(xiàn)出細(xì)胞毒作用，達(dá)到lOt~g／ml時(shí)細(xì)胞數(shù)發(fā)生了明 顯降低。 3和厚樸酚對(duì)腫瘤新生血管的抑制作用 腫瘤內(nèi)血管的形成不僅對(duì)腫瘤生長(zhǎng)是必要的。而且與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。腫瘤內(nèi)新形成的血管有 利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)。因此抗血管生成是現(xiàn)在抗腫瘤研究的又一個(gè)焦點(diǎn)。血管生成抑制劑有許多 來(lái)源，包括單克隆抗體和一些天然產(chǎn)物等等。和厚樸酚是一種小分子量的天然產(chǎn)物，它在體內(nèi)和體外 均被發(fā)現(xiàn)可以抑制新生血管．抑制腫瘤生長(zhǎng)。并且在有效劑量范圍內(nèi)能夠被宿主很好的耐受。其作用機(jī) 制是在人的內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)干擾血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的磷酸化來(lái)抑制血管生成。最近 的一個(gè)研究證實(shí)和厚樸酚在骨髓的微環(huán)境內(nèi)能 夠抑制血管形成。并且能夠殺死耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。這也為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了一個(gè)新 的思路。 4 和厚樸酚與腫瘤細(xì)胞分化 細(xì)胞分化是指同源細(xì)胞逐漸發(fā)育為具備穩(wěn)定形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生化特征的另一類型細(xì)胞的 過(guò)程。惡性腫瘤細(xì)胞往往和胚胎組織一樣，呈現(xiàn)旺盛的增殖能力。常常呈現(xiàn)未分化細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特 征。細(xì)胞分化異常在惡性腫瘤發(fā)病學(xué)上占有重要地位，其中最典型的是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。尤其是白血 病，其由于基因調(diào)控異常，導(dǎo)致成熟分化阻礙，故分化誘導(dǎo)治療成為腫瘤的一種新的方法。我國(guó)率先使 用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細(xì)胞白血 病(APL)患者，獲得巨大成功�，F(xiàn)階段分化誘導(dǎo)劑主要有維甲酸類、細(xì)胞因子、抗腫瘤化療藥物以及其 它一些分化誘導(dǎo)劑。Camagnat報(bào)道維甲酸與維生 素D，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞HL一60分 化具有協(xié)同作用。ChengWang等報(bào)道和厚樸酚與全反式維甲酸或維生素D 聯(lián)合作用可以提高GO／ G1細(xì)胞群體，增加p27kipl的表達(dá)，從而提高維甲 酸與維生素D 誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞HL一60分化的作用，其信號(hào)依賴MEK信號(hào)通路。 5抑制酶的活性 惡性腫瘤代謝異常的原因主要是控制代謝的關(guān)鍵酶表達(dá)失常，導(dǎo)致酶活力的增高或者降低。幾 乎所有代謝通路的酶系在惡性腫瘤中均有或多或少的活力改變。在體外對(duì)人纖維肉瘤HT一1080細(xì)胞進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)：和厚樸酚不能阻止HT一1080細(xì) 胞粘附到基底膜上，但是它能夠抑制細(xì)胞遷移。由于HT一1080細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶一9 (MMP一 9)，這種酶要降解細(xì)胞外基質(zhì)，是惡性腫瘤細(xì)胞侵襲 行為的步驟之一。因此和厚樸酚通過(guò)抑制MMP一9 的活性，能夠部分控制腫瘤細(xì)胞的侵襲。 6抑制DNA、RNA和(或)蛋白質(zhì)的合成 我們知道通過(guò)抑制DNA，RNA和(或)蛋白質(zhì)的 合成，能夠達(dá)到治療腫瘤的目的。目前臨床上使用的許多化療藥物都是通過(guò)這種途徑來(lái)殺傷腫瘤細(xì) 胞的。日本科學(xué)家在人白血病HL一60細(xì)胞上進(jìn)行 實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)一些木脂素(包括和厚樸酚)能夠抑制 HL一60細(xì)胞的生長(zhǎng)，他們推測(cè)這種抑制作用可能是 通過(guò)阻斷了白血病細(xì)胞的DNA，RNA和(或)蛋白質(zhì) 的合成。 綜上所述．我們不難看出和厚樸酚在抗腫瘤治療方面存在著巨大的潛力，雖然目前它的抗腫瘤機(jī) 制我們了解得還不夠全面，但是從現(xiàn)有的資料來(lái)看，和厚樸酚的抗腫瘤作用具有多靶點(diǎn)，多環(huán)節(jié)，多效應(yīng) 的特點(diǎn)．并且毒副作用低，更為可喜的是它不僅對(duì)常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用，對(duì)于一些有藥 物抵抗的腫瘤細(xì)胞(如多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞)也表現(xiàn)出 了一定的治療效果。我們深信，將對(duì)和厚樸酚的研究與現(xiàn)代細(xì)胞分子生物學(xué)結(jié)合起來(lái)，一定能夠不斷 闡明它的抗腫瘤作用機(jī)制，為盡早進(jìn)入I臨床，解除患 者痛苦，治愈腫瘤貢獻(xiàn)力量。 上禾生物 www.csnutilities.com |
