腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病，尋找安全有效的抗癌藥是治療腫瘤的關(guān)鍵。熊果酸(熊果酸)是廣泛存在于天然植物中的一種五環(huán)的三萜類化合物，具有多種生物學(xué)活性，包括抗菌、抗結(jié)核、保護(hù)肝臟、降壓、降血糖等作用。近年來(lái)其抗腫瘤作用日益受到人們重視。其抗腫瘤機(jī)制可通過(guò)多種途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、抗侵襲、抗突變、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等作用。本文將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)熊果酸抗腫瘤作用的研究進(jìn)展綜述如下。
關(guān)鍵字：熊果酸；腫瘤；
1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖
異常過(guò)度增殖是腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)別，因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖是抗腫瘤的重要環(huán)節(jié)。熊果酸對(duì)多種腫瘤細(xì)胞增殖都有明顯的抑制作用，能抑制骨髓瘤、結(jié)腸癌、肺癌、宮頸癌、白血病、乳腺癌和肝癌等細(xì)胞增殖。熊果酸抑制腫瘤細(xì)胞增殖的途徑：抑制DNA聚合酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶；抑制酪氨酸激酶；抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶；抑制細(xì)胞周期。
2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡
腫瘤細(xì)胞凋亡在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。多數(shù)的抗癌藥都通過(guò)不同的機(jī)制誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。熊果酸能通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
2．1 增加細(xì)胞內(nèi)Ca 水平細(xì)胞內(nèi)Ca 的增加能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。熊果酸誘導(dǎo)人乳腺癌MCF 7細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)Ca“水平明顯升高，提示熊果酸誘導(dǎo)MCF一7細(xì)胞凋亡與細(xì)胞內(nèi)ca“ 水平上升有關(guān)；Ca 阻滯劑能阻斷ca 內(nèi)流，同時(shí)能抑制熊果酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，該結(jié)果證實(shí)熊果酸通過(guò)增加ca 內(nèi)流誘導(dǎo)人淋巴瘤 Daudi細(xì)胞凋亡。
2．2 影響B(tài)細(xì)胞淋巴瘤／白血病-2(Bcl一2)家族和凋亡抑制基因Survivin 熊果酸作用于肺癌細(xì)胞A549、前列腺癌PC一3、子宮內(nèi)膜癌SNG．II細(xì)胞凋亡是由Bcl一2蛋白表達(dá)減少而B(niǎo)cl-2相關(guān)x 蛋白(BAX)表達(dá)增加所介導(dǎo)的。
Survivin基因是凋亡抑制蛋白家族成員，其表達(dá)與凋亡抑制基因Bcl一2表達(dá)呈正相關(guān)，兩者協(xié)同發(fā)揮抗凋亡效應(yīng) 。在人胃癌細(xì)胞BGC．823中Survivin高表達(dá)。經(jīng)熊果酸處理后BGC- 823細(xì)胞中Survivin的表達(dá)隨熊果酸濃度的增加而逐漸降低，同時(shí)，受Survivin抑制的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase_3和 Caspase-7)蛋白酶原活化，進(jìn)而激活下游的級(jí)聯(lián)蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。熊果酸還能誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡，其中Bcl-2、重組人B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl-xL)和Survivin基因表達(dá)下調(diào)。
2．3 抑制環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶(COX)包括COX一1和COX-2 2 種同工酶。COX一2在多數(shù)正常組織中不表達(dá)，而在多種腫瘤及癌前病變中高表達(dá)。有研究表明COX一2的過(guò)度表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。熊果酸誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株SGC7901凋亡是通過(guò)降低 COX-2的表達(dá)，從而減少PGE 的生成，最終降低Bcl-2的表達(dá)所致。
2．4 抑制核因子(NF—KB)途徑NF—KB通過(guò)調(diào)節(jié)抗凋亡基因、COX-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞周期等與腫瘤相關(guān)的多種基因的表達(dá)，因此抑制NF．KB藥物具有抗腫瘤作用。對(duì)人舌磷癌TSCCa細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，作用于TSCCa細(xì)胞時(shí)可明顯抑制NF-KB p65的表達(dá)，證實(shí)熊果酸抑制TSCCa細(xì)胞株的機(jī)制與抑制NF—KB 065 mRNA表達(dá)有關(guān) J。熊果酸誘導(dǎo)黑色素瘤B16細(xì)胞凋亡也是通過(guò)抑制NF． KB途徑發(fā)揮作用。
3 抑制血管生成
血管形成被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志，是惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ) J。通過(guò)藥物抑制新生血管的形成，可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。熊果酸能在體外抑制血管發(fā)生的關(guān)鍵步驟，包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和分化進(jìn)而抑制血管形成，發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)還抑制血管生成的其他步驟，例如抑制由基質(zhì)金屬蛋白酶一2(MMP．2)和尿激酶引起的細(xì)胞外基質(zhì)降解。
4 抗侵襲作用
腫瘤的侵襲是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其中腫瘤細(xì)胞侵襲基底膜是關(guān)鍵。熊果酸通過(guò)抑制NF—KB激活、下調(diào)COX-2和MMP-9 表達(dá)發(fā)揮抗侵襲作用。熊果酸能減少小鼠B16肺內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞形成，并能抑制與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的尿激酶和組織蛋白酶B活性。熊果酸能通過(guò)抑制NF—KB活化并且下調(diào)MMP一9發(fā)揮抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲作用。
5 其他
抗突變作用：熊果酸可以對(duì)抗致癌物誘發(fā)的基因突變。有研究表明熊果酸能抑制二甲肼(DMH)誘導(dǎo)的畸變隱窩灶(ACF)的形成，對(duì)結(jié)腸癌有很好的保護(hù)作用 ；免疫調(diào)節(jié)作用：熊果酸可減少放療后造血組織損傷。熊果酸能提高患轉(zhuǎn)移性腫瘤的C57BL 小鼠的NK細(xì)胞的活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng) ；抗氧化作用： 熊果酸是一種較強(qiáng)的抗氧化劑，能捕獲氧自由基，減少氧自由基引起的基因突變作用，從而減少腫瘤發(fā)生率。熊果酸處理白血病HL-60、LI210、K562細(xì)胞能明顯抑制由過(guò)氧化氫(H O：)誘導(dǎo)的DNA單鏈斷裂。
熊果酸廣泛存在于自然界中，其藥理活性十分廣泛，其中以抗腫瘤作用尤為突出。其抗腫瘤作用譜廣，幾乎對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的腫瘤均有抑制作用。除了上述抗腫瘤途徑外可能還存在其他途徑。鑒于熊果酸在自然界中資源廣泛及其抗腫瘤作用范圍廣、作用途徑多、毒性低等特性，極有可能成為低毒、高效的抗癌藥物。但是其作用機(jī)制復(fù)雜多樣，分子機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究和探討。 | 
熊果酸抗腫瘤作用的研究進(jìn)展 
