厚樸酚腦保護作用研究進展 | 厚樸酚腦保護作用研究進展 |
| 發(fā)布時間:2013-12-09 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):2649 |
腦血管疾病是目前人類最重要的死亡原因之一，并且是致 殘的首位因素，其中約有70％的為缺血性腦血管病。缺血性腦 損傷是一個多因素、多機制、多環(huán)節(jié)的惡性級聯(lián)反應(yīng)過程，而興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、鈣離子超載、自由基和炎性因子損傷、 以及神經(jīng)細胞凋亡是這一損傷過程的中心環(huán)節(jié)。厚樸酚(magnolo1)是從厚樸中提取的主要活性成分之一，近年多項研究表明厚樸酚對腦缺血具有保護作用，可縮小腦梗死范圍，降低腦含 水量和減輕腦組織壞死”J，本文就有關(guān)厚樸酚對腦缺血性損傷 的防治作用做一綜述。 1 厚樸酚與和厚樸酚預(yù)防和治療缺血性腦損傷的實 驗研究 張廣欽等 在大鼠大腦中動脈阻塞法(MCAO)造成局灶性 腦缺血模型的研究中發(fā)現(xiàn)，厚樸酚不僅可改善缺血再灌注后4h 和24 h MCAO大鼠行為功能缺陷和增加四肢肌張力，2 、5O和 100 mg／kg的厚樸酚可使腦梗死范圍分別縮小3．8％ 、14．5％和 24．2％ ，使腦組織含水量分別減少1．0％ 、1．8％和2．8％ ，并且可顯著延長大鼠急性不完全腦缺血的存活時間，延長率分別達117％ 、242％和330％。劉可云等 在線栓法制作缺血再灌注 大鼠模型的研究中也有相似發(fā)現(xiàn)，預(yù)先經(jīng)厚樸酚處理的大鼠缺 血再灌注后明顯減輕神經(jīng)功能缺失程度，減小腦梗死體積和減輕腦組織水腫程度，并能抑制炎性因子如血漿IL一1 B、TNF． 水平，且與劑量呈正相關(guān)。黃信全等 研究也表明，腦缺血再灌注3、6、24 h時模型組和厚樸酚組大鼠神經(jīng)功能缺損積分均較 假手術(shù)組有不同程度增高，而與模型組比較，厚樸酚組在缺血再灌注后3、6 h時積分明顯降低，24h時無明顯區(qū)別；病理學(xué)檢 查也顯示，厚樸酚可劑量依賴性地改善大腦神經(jīng)細胞的胞體腫脹及核固縮、核溶解程度，減少軟化灶形成和中性粒細胞浸潤。 在細胞培養(yǎng)中也有類似發(fā)現(xiàn)。喹啉酸(QA)對原代培養(yǎng)海馬 神經(jīng)元具有明顯的損傷作用，可使神經(jīng)元細胞活性降低，乳酸脫氫酶(LDH)漏出和丙二醛(MDA)含量明顯增加。而厚樸酚 能明顯抑制QA對海馬神經(jīng)元活性的損傷作用，減少LDH漏 出，降低MDA濃度和提高SOD活性。 2 厚樸酚與和厚樸酚腦保護作用的可能機制 缺血性腦損傷是一個多因素、多機制、多環(huán)節(jié)的惡性級聯(lián) 反應(yīng)過程，厚樸酚也是通過多環(huán)節(jié)、多作用點來達到對缺血性腦損傷的保護，通過多途徑阻斷缺血瀑布導(dǎo)致神經(jīng)元壞死，延 長耐受缺血時間和治療時間窗．縮小梗死體積和促進后期神經(jīng)功能恢復(fù)。厚樸酚缺血性腦保護作用的可能機制有： 2．1 清除氧自由基研究表明，在缺血所致的神經(jīng)元的延 遲性死亡中，自由基起關(guān)鍵作用。自由基可引起脂質(zhì)過氧化，進而損傷生物膜、致鈣離子超載和(或)DNA斷裂，促使蛋白質(zhì)變性、壞死，以及誘導(dǎo)多種炎性介質(zhì)釋放，從多方面參與對神經(jīng)細 胞的損傷。Weng等 在家兔高脂血癥模型上比較了厚樸酚和洛伐他汀的作用，結(jié)果顯示，兩者均有效降低高脂血癥家兔血 漿血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白一c(LDL—C)水平，同 時維持正常水平的血清血清高密度脂蛋白一C(HDL—C)，但在降 低甘油三酯和LDL—C水平方面，厚樸酚更加有效；與此相對應(yīng) 的是厚樸酚和洛伐他汀治療組的過氧化氫和超氧自由基水平明顯下降，表明厚樸酚和洛伐他汀可清除氧自由基。此外，通過 清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化來抑制血管的粥樣硬化同樣在一定程度上可減少腦血管意外的發(fā)生。動脈粥樣硬化是缺 血性腦血管病，尤其是腦梗死的重要病理基礎(chǔ)之一。張廣欽等 在局灶性腦缺血再灌注模型上d三發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可明顯提高 MCAO大鼠腦組織中SOD活性，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA生 成，保護細胞膜免受自由基的損害，同時提高缺血腦組織中 LDH活性，抑制乳酸的增加。
2．2 抑制細胞內(nèi)鈣超載細胞內(nèi)鈣離子超載也是神經(jīng)細胞損傷的重要原因之一。研究表明，腦缺血缺氧后，細胞外的鈣離子 通過電壓依賴性ca 通道和配體門控性ca 通道流入細胞內(nèi)， 同時肌漿網(wǎng)內(nèi)儲存的ca“釋放，導(dǎo)致細胞內(nèi)ca ’超載，引起細 胞凋亡。多項試驗也顯示 ，抑制鈣離子內(nèi)流的藥物，如一定 濃度的利多卡因(1 mmoVL)和其他鈣通道拈抗劑均可不同程度的減輕缺血后的神經(jīng)損傷。Tachik等發(fā)現(xiàn)，厚樸酚與和厚 樸酚(honokio1)均可拮抗Na’和Ca2’細胞內(nèi)流，減輕神經(jīng)細胞 鈣通道變化引起缺血腦損害。李杰萍等也發(fā)現(xiàn)，盡管厚樸酚 (1—1001a,mol／L)對靜息狀態(tài)下的中性白細胞細胞內(nèi)游離鈣水平?jīng)]有明顯的影響，但能抑制formyl—methionine—leucine—phenYl—alanine(mLP)刺激所致的細胞內(nèi)游離鈣水平增高，與對照相 比，1、10、lOOoJnoL／L的厚樸酚可分別降低3％ 、17％ 和30％的 細胞內(nèi)游離鈣水平。 2．3 拮抗興奮性氨基酸毒性興奮性氨基酸(excitatory ammo acid，EAA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨 酸(Glu)、天門冬氨酸等，其對缺血腦細胞具有興奮性毒性作用。EAA增加及其引起神經(jīng)損傷機制有多方面的因素，其中有學(xué)者認為腦缺血時腦內(nèi)^y一氨基丁的含量進行性下降，內(nèi)源性抑制作用降低，再灌注后興奮 性氨基酸大量釋放，作用于突觸后神經(jīng)元，使興奮一抑制失衡，從而導(dǎo)致腦缺血損傷。近年來多項研究證實 ，GABA對腦缺血 有保護作用，而腦缺血再灌注后GABA降低可能加重腦損傷。 劉可云等 在線栓法制作缺血再灌注大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)先使用厚樸酚處理可減輕腦缺血2h再灌注24h后神經(jīng)損傷，減少谷氨酸量釋放，而增加腦組織內(nèi)GABA水平。Aj等 13]也 認為厚樸酚與和厚樸酚對GABAA受體具有選擇性激動作用。 厚樸酚拮抗興奮性氨基酸毒性可能與下列作用有關(guān)：①作為 GABA受體的激動劑與受體結(jié)合，發(fā)揮GABA受體樣作用；② 對谷氨酸脫羧酶有促進作用，增加GABA的合成和釋放，抑制 GABA轉(zhuǎn)氨酶，減少GABA的代謝最終增加腦內(nèi)GABA水平，進 而對腦缺血產(chǎn)生抑制性保護作用。 2．4 抗炎及抗凋亡作用腦缺血再灌注損傷后，與再灌注有關(guān) 的急性炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性腦損傷中的作用日益受到重視。腦缺血誘導(dǎo)的炎癥細胞因子如TNF—d、IL一1B可以促進興奮性氨基酸 釋放和誘導(dǎo)多種細胞表達細胞因子、粘附分子、化學(xué)因子的釋放，促進腦缺血后NMDA受體的激活及鈣超載損傷的級聯(lián)效 應(yīng)，而厚樸酚可通過其抗炎作用，減少腦組織中TNF— 、IL．1 等 多種炎性因子水平，減輕腦缺血再灌注損傷。 此外，缺血性腦損傷可誘發(fā)神經(jīng)細胞的病理生理性級聯(lián)凋 亡，腦缺血造成的星形膠質(zhì)細胞損傷也可通過神經(jīng)膠質(zhì)問的相互作用影響神經(jīng)元的存活。在被確認的有調(diào)節(jié)細胞凋亡作用的 幾種蛋白中，Bax蛋白是凋亡的啟動因子，而Bcl一2則是細胞凋亡的抑制因子。Engelhard等 通過對不完全性腦缺血再灌注大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bax在缺血再灌注4 h即有 明顯升高。厚樸酚除了抑制炎性反應(yīng)，減輕炎性因子損傷外，還可通過抗凋亡來減輕腦缺血缺氧性損傷的程度。劉可云等 “ 發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注后，大鼠大腦組織bcl一2和Bax蛋白表達明 顯增加，但厚樸酚可抑制這種表達，與對照組比較，厚樸酚治療組bcl一2蛋白的表達明顯升高，而Bax蛋白的表達則明顯下降。 Weng等 研究也證實，厚樸酚可抑制誘導(dǎo)凋亡的fas配體、 caspase 8和caspase 9表達。上述研究均提示厚樸酚可能具有 一定的抗凋亡作用，但具體機制尚存爭議，有待進一步研究。 3 厚樸酚與和厚樸酚的其它作用 厚樸酚是一種含有酚羥基的生物活性物質(zhì)，其脂溶性較高， 可透過血腦屏障。研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚與和厚樸酚具有抗炎、抗菌、抗自由基、抑制腫瘤等作用。如Li等發(fā)現(xiàn)，1—100izmol／L 的厚樸酚可使中性粒細胞的超氧陰離子的產(chǎn)生增加，并且當厚 樸酚濃度大于lOwmol／L時可明顯抑制中性粒細胞B2葡糖苷 酸酶的激活和溶菌酶的釋放。在”二次打擊”(創(chuàng)傷出血性休克 后，再腹腔注射內(nèi)毒素致膿毒血癥)大鼠模型中 發(fā)現(xiàn)。厚樸酚可以減少TNF—or．和lL一10等炎性因子的釋放 。 在大鼠體內(nèi)厚樸酚與和厚樸酚的代謝符合一級消除動力 學(xué)二室開放模型，主要滯留于胃腸。其與血漿蛋白結(jié)合率分別為68．54％和53．81％，主要從糞便排出。但值得注意的是 長期使用厚樸酚或和厚樸酚的大鼠腎功能損傷明顯，血清肌酐、尿素氮、補體3及尿蛋白均有不同程度增加，病理學(xué)檢查也 發(fā)現(xiàn)有明顯病理學(xué)改變。并且這種腎臟損傷程度與鼠體內(nèi)的藥物濃度呈正相關(guān)。 4 展望 腦缺血再灌注后神經(jīng)細胞凋亡是一個極其復(fù)雜的級聯(lián)過 程，涉及多方面的機制，治療時若同時使用幾種不同作用機制的”雞尾酒式”藥物療法可能更加有效。目前已證實，包括麻醉 藥丙泊酚在內(nèi)的多種具有腦保護作用的藥物均具有”時間窗” 效應(yīng) 。而同樣含有酚羥基結(jié)構(gòu)的厚樸酚是否能長期、有效改善腦缺血再灌注的神經(jīng)元損傷以及確切機制，還有待進一步 的研究。
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