白藜蘆醇對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用 | 白藜蘆醇對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用 |
| 發(fā)布時(shí)間:2013-12-10 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):1864 |
白藜蘆醇(3，4，5一三羥基二苯乙烯)是一 種多酚類物質(zhì)，存在于許多植物如花生、葡萄內(nèi)， 其藥理價(jià)值的發(fā)現(xiàn)源于流行病學(xué)調(diào)查觀察到的所謂 “法國(guó)悖論(French paradox)”—— 即法國(guó)人有高 脂飲食習(xí)慣，卻伴有較低冠心病發(fā)病率。這與日常 大量飲用紅酒以及紅酒中富含的白藜蘆醇可能起保 護(hù)作用有關(guān)⋯。由此，白藜蘆醇成為近年的研究 熱點(diǎn)之一。大量研究表明，白藜蘆醇具有多種藥理 作用，如抗菌抗炎以及抗癌保肝的作用，而在心血 管系統(tǒng)方面有如抗氧化、清除自由基作用，抑制血 小板聚集，調(diào)節(jié)血脂，防止動(dòng)脈粥樣硬化等多種藥 理功效。本文主要從抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抗增 殖、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面對(duì)白藜蘆醇的心血管的 保護(hù)作用及其機(jī)制作一綜述。 1 抗氧化和自由基清除 氧化應(yīng)激反應(yīng)即自由基生成與抗氧化保護(hù)作用 之間的失衡，可能是心血管疾病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī) 制。白藜蘆醇與多酚類其他化合物一樣，具有顯著 的抗氧化和自由基清除能力。白藜蘆醇的體外抗氧 化活性和自由基清除能力較低，但是在體內(nèi)卻表現(xiàn) 出強(qiáng)抗氧化性，并主要通過(guò)誘導(dǎo)NO合成發(fā)揮作 用，NO比超氧化物歧化酶(SOD)對(duì)0：一的親和 性更高，并能與SOD競(jìng)爭(zhēng)以清除0 。在自由 基作用下容易發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，并造成生物膜結(jié)構(gòu) 破壞，影響細(xì)胞功能，研究表明，白藜蘆醇能有效 抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。Frankel等 最早發(fā)現(xiàn)反式白藜蘆醇能抑制Cu 誘導(dǎo)的極低密脂蛋白膽固醇過(guò)氧 化，進(jìn)一步研究表明，白藜蘆醇較之其他多酚類化 合物，如兒茶素、表兒茶精和槲皮素抑制Cun誘 導(dǎo)的LDL氧化作用更為明顯，主要在于自藜蘆醇 具有很強(qiáng)的Cu¨螯合能力。另外，白藜蘆醇還能 增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱 甘肽還原酶和谷胱甘肽一S一轉(zhuǎn)移酶的水平，增強(qiáng) 細(xì)胞抗氧化能力 J。白藜蘆醇可增加抗氧化酶活性，降低ROS水平，并通過(guò)影響胞內(nèi)Ca【2 濃度 和線粒體膜的穩(wěn)定性，從而抑制線粒體內(nèi)細(xì)胞色素 C的釋放．由此推測(cè)，白藜蘆醇抑制oxLDL引起的 血管內(nèi)皮損傷是通過(guò)線粒體通路實(shí)現(xiàn)的。Paula等 研究了白藜蘆醇對(duì)peroxynitrite(ONO0一)介導(dǎo) 的血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性及相關(guān)作用機(jī)制。采用ONO0 一處理體外培養(yǎng)的牛大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞活 力和胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(Glutathione，GSH)的 含量。結(jié)果顯示：用白藜蘆醇(1—50 M)處理 的牛動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞未發(fā)生損傷，這可能與白藜蘆醇影響了胞內(nèi)GSH的上調(diào)機(jī)制有關(guān)，GSH水平升高 使細(xì)胞避免了ONO0一引起的損傷，表明GSH在 細(xì)胞存活中起有重要作用。白藜蘆醇對(duì)GSH的影 響提供了一種新的心血管保護(hù)作用機(jī)制，并可能成 為治療新策略。 2 抗凋亡 據(jù)報(bào)道，氧化低密度脂蛋白(oxidized lowden— sity lipoprotein，oxLDL)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋 亡通道的激活，包括伴隨著細(xì)胞色素C釋放的線粒 體膜電勢(shì)的下降和介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的caspase一3的釋 放。一般認(rèn)為，主要由oxLDL引起的血管內(nèi)皮凋 亡，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病初期和發(fā)展階段起到重 要作用。因此，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可能阻止 或降低血栓的發(fā)生。目前研究表明白藜蘆醇可通過(guò) 抗凋亡作用而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。oxLDL對(duì)體外培 養(yǎng)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì) 胞壞死。oxLDL破壞了細(xì)胞膜對(duì)胞內(nèi)蛋白的滲透 性，乳酸脫氫酶(1actate dehydrogenase，LDH)等 從胞質(zhì)內(nèi)滲漏出細(xì)胞外，引起臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞壞 死。Ou 等的研究結(jié)果顯示，在氧化應(yīng)激過(guò)程中， 活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的 生成、ca 濃度變化引起的線粒體細(xì)胞色素C釋放 以及caspase一3的激活，均可引起臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 凋亡，線粒體釋放細(xì)胞色素c激活caspase一3，最終介導(dǎo)細(xì)胞凋亡 而經(jīng)白藜蘆醇預(yù)處理后，這些 因素所引起的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡明顯減少。趙文 曉 等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠劑量依賴性地降低大鼠 心肌冠脈結(jié)扎后sT段抬高，降低肌酸激酶(creat— inekinase，CK)、LDH活力，縮小心肌梗死面積， 降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，抑制凋亡蛋白Fas、Bax 的表達(dá)，增強(qiáng)抑凋亡蛋白Bcl一2的表達(dá)，認(rèn)為白藜蘆醇對(duì)冠脈結(jié)扎誘發(fā)的Wistar大鼠急性心肌缺 血具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)Bcl一2蛋白 表達(dá)，下調(diào)Fas、Bax蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋 亡有關(guān)。 3 抗炎癥作用 研究表明，白藜蘆醇能夠顯著減少心肌缺血再 灌注后炎癥介質(zhì)如可溶性胞內(nèi)黏附分子(sICAM一 1)、內(nèi)皮性白細(xì)胞黏附分子(sE—selectin)、血 管細(xì)胞黏附分子一1(sVCAM一1)等的表達(dá)。白藜 蘆醇也能抑制多種激動(dòng)劑如白介素(IL) 一lB、 腫瘤壞死因子(TNF) 一Ot、脂多糖等誘導(dǎo)的內(nèi)皮 細(xì)胞組織因子和多種細(xì)胞因子的表達(dá)，并呈劑量效 應(yīng)關(guān)系 。炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的病因?qū)W說(shuō) 之一，白藜蘆醇通過(guò)其抗炎作用起到心血管保護(hù)作 用。已知活性氧(reactive oxygen species，ROS)與 體內(nèi)炎癥反應(yīng)活動(dòng)密切相關(guān)，其通過(guò)不同的信號(hào)途 徑引起炎癥反應(yīng)。白藜蘆醇通過(guò)多種途徑抑制 ROS的作用。首先，白藜蘆醇抑制ROS的產(chǎn)生。 通過(guò)有效抑制炎癥因子刺激時(shí)巨噬細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一 氧化氮合成酶(induciblenitric oxide synthase，iN． os)的表達(dá)，白藜蘆醇減少反應(yīng)性氧化產(chǎn)物的產(chǎn) 生 。其次，白藜蘆醇可以增加抗氧化劑及第二 階段酶的釋放，其使髓過(guò)氧化物酶和氧化型谷胱甘 肽還原酶活性正�；�，并增加超氧化物歧化酶、過(guò) 氧化氫酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶類、谷胱甘 肽過(guò)氧化物酶以及谷胱甘肽S一轉(zhuǎn)移酶等細(xì)胞保 護(hù)因子，從而增強(qiáng)機(jī)體抗氧自由基防御系統(tǒng)[1。。。 同時(shí)，白藜蘆醇本身即為活性氧清除劑，能有效清 除羥基、超氧化物和金屬誘導(dǎo)基團(tuán)，并對(duì)細(xì)胞膜脂 質(zhì)過(guò)氧化和活性氧導(dǎo)致的DNA損傷起保護(hù)作用。 除直接作用于ROS外，白藜蘆醇還通過(guò)其他途徑 起抗炎作用。白藜蘆醇能抑制前列腺素H合成酶1 的過(guò)氧化酶活性，減少前列腺素的生成。在單核細(xì) 胞，lO～100 p~moVL白藜蘆醇減少 一干擾素的 產(chǎn)生，同時(shí)減少了 一干擾素引起的由吲哚胺2， 3一加雙氧酶催化的酪氨酸降解和GTP環(huán)水解酶 激活的新蝶呤的產(chǎn)生(新蝶呤是激活的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞的特異性產(chǎn)物，新蝶呤產(chǎn)生和酪氨 酸降解可能與細(xì)胞凋亡有關(guān))。血紅素加氧酶一1 (heme oxygenase一1，HO一1)是體內(nèi)重要的細(xì)胞 間抗炎機(jī)制。Juan等 指出，白藜蘆醇在較低濃 度(≤10~mol／L)可以經(jīng)核轉(zhuǎn)錄因子KB(nucle． atfaetorKB，NFKB)途徑，誘導(dǎo)HO一1的產(chǎn)生；在 I>20 lxmol／L時(shí)，則降低HO—l的表達(dá)和啟動(dòng)子的 活性。而Chen等 0]螂 。。。證實(shí)，白藜蘆醇通過(guò) Akt／蛋白激酶B以及ERK1／2信號(hào)通路增加Nrf— ARE蛋白水平，從而促進(jìn)HO—l的產(chǎn)生。高同型 半胱氨酸血癥是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其與 免疫激活有關(guān)。最新實(shí)驗(yàn)證實(shí)，1O一100 Ixmol／L白藜蘆醇可抑制同型半胱氨酸的形成。 4 血管作用 4．1 抑制平滑肌細(xì)胞增殖 血管平滑肌細(xì)胞增生對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具 有重要意義，白藜蘆醇通過(guò)多種途徑抑制血管平滑 肌的增生。首先，白藜蘆醇可抑制DNA聚合酶。 在體外SV40DNA合成中，白藜蘆醇的衍生物—— 反式3，5雙甲基一4一羥基芪抑制DNA聚合酶Ot 和 。其次，白藜蘆醇(25 I~mol／L)可通過(guò)影響 細(xì)胞內(nèi)p53和p21水平而顯著影響靜止期和增殖期 的血管平滑肌細(xì)胞，抑制其增殖和分化。白藜蘆醇 還能增加冠狀動(dòng)脈cGMP／激酶一G，進(jìn)而抑制磷 脂酰肌醇3激酶和促分裂原活化蛋白激酶，從而影 響細(xì)胞周期起抗平滑肌細(xì)胞增生作用。小劑量白藜 蘆醇(6．25—12．5 p~mol／L)抑制血管平滑肌增 長(zhǎng)，但不通過(guò)凋亡；更高濃度白藜蘆醇(25~mol／ L)導(dǎo)致激活狀態(tài)的血管平滑肌凋亡，但對(duì)于靜止 狀態(tài)的血管平滑肌無(wú)此作用。在誘發(fā)心血管疾病的 內(nèi)皮源性介質(zhì)中，21氨基酸內(nèi)皮素一1(endothe． 1in一1，ET一1)是一個(gè)重要的先行分子。內(nèi)皮素有 強(qiáng)烈的收縮血管作用，并能引起血管平滑肌細(xì)胞增 生，白藜蘆醇抑制ET一1的產(chǎn)生及活性。Chao 等¨ 證實(shí)，血管緊張素II引起平滑肌細(xì)胞增生、 ET一1的表達(dá)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化，細(xì)胞 外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化進(jìn)一步促進(jìn)ET一1的產(chǎn)生， 白藜蘆醇對(duì)這一過(guò)程起抑制作用。 4．2 促使血管舒張和上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 在誘發(fā)心血管疾患的內(nèi)皮源性介質(zhì)中，21個(gè) 氨基酸的內(nèi)皮素一1(ET一1)是一個(gè)重要的先行分 子。在對(duì)人的臨床前研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，顯示在冠 脈痙攣性疾病中血清ET一1會(huì)持續(xù)升高，內(nèi)皮素受體阻滯劑則可以顯著減輕這些疾病的癥狀。白藜蘆醇已被發(fā)現(xiàn)可作為ET一1的拮抗劑，可以拮抗 ET—l對(duì)大鼠的殺傷效應(yīng)，并能夠抑制由ET一1 所致的血壓升高。白藜蘆醇還可通過(guò)逆轉(zhuǎn)ET一1 的激動(dòng)效應(yīng)來(lái)抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞絲裂素活化蛋 白激酶(MAPK)的活性和核易位。已經(jīng)證實(shí)，氧 化應(yīng)激可增加內(nèi)皮素的生成和釋放以及在血管平滑 肌細(xì)胞(VSMC)中的活性，這可解釋動(dòng)脈粥樣硬 化中的內(nèi)皮功能不全。這種效應(yīng)可被白藜蘆醇所抑 制，白藜蘆醇(100 m0l／，L)可抑制過(guò)氧化氫引 起的人頸動(dòng)脈VSMC中前內(nèi)皮素原mRNA的表達(dá)， 減少ET一1蛋白的生成。在高膽固醇血癥的兔子 模型中，白藜蘆醇可減少血漿ET一1水平，并顯 著升高NO水平。這些研究結(jié)果顯示白藜蘆醇可改 善內(nèi)皮細(xì)胞功能，也是白藜蘆醇發(fā)揮非酒精依賴性 的心血管保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制之一。 另外一個(gè)心血管保護(hù)效應(yīng)機(jī)制是白藜蘆醇能夠 影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成NO。短期效應(yīng)中，NO具 有舒張血管和抗血小板聚集的特性。從長(zhǎng)期效應(yīng) 看，NO可誘導(dǎo)保護(hù)心血管系統(tǒng)基因的表達(dá)，并能 限制致動(dòng)脈粥樣硬化的血漿蛋白進(jìn)入血管壁。在 50～100 mol／，L濃度下，白藜蘆醇可使得培養(yǎng)的 肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)增加3倍，而在1O mol／，L時(shí)沒(méi)有任何效果。隨后的實(shí)驗(yàn)L1 發(fā)現(xiàn)白 藜蘆醇在孵化24～72 h的HUVECs中以一種濃度 和時(shí)間依賴的方式上調(diào)eNOS mRNA的表達(dá)(最高 可達(dá)2．8倍)，使得eNOS蛋白和來(lái)自于eNOS的 NO的產(chǎn)量也同時(shí)增加。Wallerath T等 在隨后的 實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在紅酒提取物中，白藜蘆醇是最強(qiáng)的刺 激eNOS轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的多酚類物質(zhì)。紅酒能促進(jìn) eNOS表達(dá)的作用大部分是來(lái)源于白藜蘆醇，只有 少部分是來(lái)源于其他多酚類物質(zhì)的作用。白藜蘆醇 的這種作用提示，活化的eNOS水平的升高及隨后 的內(nèi)皮NO的釋放可對(duì)抗內(nèi)皮功能紊亂的發(fā)生，從 而支持了白藜蘆醇和多酚類物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng) 期保護(hù)作用。 白藜蘆醇對(duì)心血管系統(tǒng)的有益效應(yīng)可歸結(jié)為它 的抗氧化，抗凋亡，抗炎，血管舒張活性和能夠抑 制VSMC或EC的增生。其具體作用機(jī)制有抑制 NF—KB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，從而抑制其下游一 系列有害的的生物活性物質(zhì)的合成與釋放。另外還 可抑制MAPK的活性從而抑制細(xì)胞增殖。不同的 作用機(jī)制之間也可能存在著相互協(xié)同的作用。在人 體內(nèi)是否存在著白藜蘆醇的受體或是確切的作用靶 點(diǎn)仍有待于進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。 雖然許多體外實(shí)驗(yàn)和有限的動(dòng)物模型證實(shí)了白 藜蘆醇是一個(gè)強(qiáng)有力的抗氧化劑和能夠干擾許多傳 導(dǎo)通路，但它對(duì)人體治療的有效性尚未確立。直到 現(xiàn)在，只有抗氧化和血管舒張效應(yīng)不僅在體外，而 且在動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)。今后的實(shí)驗(yàn)應(yīng)更多 地利用生理濃度的白藜蘆醇和建立更多種的動(dòng)物模 型，隨著對(duì)白藜蘆醇研究的深入，有望為開發(fā)利用 白藜蘆醇提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并促進(jìn)其早日從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn) 走向臨床應(yīng)用，成為治療動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺 血、高血壓等嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病的有 效藥物。 |
