齊墩果酸藥理作用研究進(jìn)展 | 齊墩果酸藥理作用研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時(shí)間:2013-12-10 信息來(lái)源:admin 發(fā)布人:admin 點(diǎn)擊次數(shù):2395 |
齊墩果酸(oleanolic acid，簡(jiǎn)稱OA)是一種齊墩果烷型 五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于自然界，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，OA 以游離形式和(或)與糖結(jié)合形式廣泛分布于大約6O個(gè)科 190種植物中，如在青葉膽全草、白花蛇舌草、女貞果實(shí)等 植物中以游離形式存在或與糖結(jié)合成苷存在。齊墩果酸具有消 炎、增強(qiáng)免疫、抑制血小板降集、降糖、抗氧化和利尿作用等 多方面的臨床藥理作用，還具有護(hù)肝、抗高血脂、抗動(dòng)脈粥樣 硬化及抗腫瘤等生物活性。OA是治療急性黃膽型肝炎和慢 性病毒性肝炎比較理想的藥物，且毒性低，不良反應(yīng)少。由 于OA結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以用合成法獲得，所以目前大多從遼東 槐木、青葉膽、女貞子、雪膽等植物中進(jìn)行提取。本資料綜述 近年來(lái)與OA藥理研究的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，重點(diǎn)闡述其作用機(jī) 制，為齊墩果酸的開發(fā)利用提供理論和依據(jù)。 1 主要藥理作用 1．1 護(hù)肝、解毒作用 20世紀(jì)7O年代人們便已開始了對(duì) OA保肝作用的研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)OA(sc)治療后的四氯化碳中 毒大鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。20世紀(jì)8O年代人們又 通過組織病理學(xué)的檢查進(jìn)一步證實(shí)了OA的肝保護(hù)作用。 研究報(bào)道齊墩果酸作用下殘留的肝臟其核分裂數(shù)目明顯增多。 齊墩果酸對(duì)肝臟的保護(hù)作用主要?dú)w因于它的抗氧化、抗 炎作用以及對(duì)藥物代謝酶的影響。韓德偉在實(shí)驗(yàn)研究中 發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，使壞死區(qū)迅速修復(fù)，使變 性壞死的肝組織恢復(fù)正常來(lái)減輕丙氨酸(AI T)的活力下降， 使肝組織炎癥反應(yīng)減弱，血中丙種球蛋白下降，從而抑制發(fā) 膠原纖維增生，使肝硬化難以形成。其藥理作用與劑量有關(guān)，低劑量的齊墩果酸具有保肝作用，高劑量能夠引起膽汁 郁積和肝毒性。 1．2 抗腫瘤、抗氧化劑作用 張東方等[6]通過體外實(shí)驗(yàn)證 實(shí)，35，45“tool·I 。 齊墩果酸處理4 d后對(duì)PGCL3細(xì)胞的穿 膜侵襲能力有顯著抑制作用(P 齊墩果酸能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，包括抑制腫瘤 的形成，阻礙腫瘤誘發(fā)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。齊墩果酸還能 有效地抑制血管發(fā)生腫瘤細(xì)胞的侵害和轉(zhuǎn)移 齊墩果酸抗腫瘤活性的機(jī)制被認(rèn)為是它對(duì)DNA 復(fù)制， 酪氨酸激酶、氧化亞氮誘導(dǎo)系統(tǒng)和基質(zhì)金屬蛋白酶一9的活性 以及脂肪氧化酶和環(huán)氧化酶2表達(dá)的抑制作用，此外，它可 以導(dǎo)致凋亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)和DNA片段特性的改變，這些是通 過胱門蛋白酶的活性和細(xì)胞內(nèi)Ca 和細(xì)胞色素C的釋放為 標(biāo)準(zhǔn)的。齊墩果酸一方面能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的編程性死亡， 另一方面能預(yù)防正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，通過對(duì)小鼠外周血和 骨髓微核試驗(yàn)測(cè)定，齊墩果酸單味藥口服劑量給藥對(duì)化學(xué)治 療藥物阿霉素的染色體誘裂性有保護(hù)作用。 研究表明齊墩果酸可以明顯抑制H O2誘導(dǎo)的DNA單 鏈斷裂。通過單細(xì)胞凝膠電泳法在L1210和K562細(xì)胞中 測(cè)定齊墩果酸抗氧化活性明顯高于熊果酸。 1．3 抗胃潰瘍作用齊墩果酸能促進(jìn)醋酸引發(fā)的慢性胃損 害的修復(fù)。Jaime等l1通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)得用齊墩果酸治療 醋酸誘導(dǎo)的胃損傷，給藥后受損區(qū)域明顯減少。給藥劑量為 50 mg·kg。 和100 mg·kg 時(shí)，治療比率分別為54．5 oA和 76 ，而雷尼替丁給藥5Omg·kg 時(shí)治療比率為84 ，黏膜 厚度相應(yīng)從342／xm 增加到540 ptm(100 mg·kg 0A)和 945~m(50 mg·kg 雷尼替丁)，對(duì)胃進(jìn)行組織學(xué)檢查，顯示 損害區(qū)域開始再生。 有研究者指出，胃保護(hù)作用的機(jī)制主要是增強(qiáng)胃黏膜的 防御因素，而并非通過抑制胃酸或胃蛋白酶分泌物的侵害。 胃表皮的再次形成是黏膜損傷后胃潰瘍愈合的關(guān)鍵過程，為 了修復(fù)黏膜的完整性，黏膜的再生和上皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì) 胞的轉(zhuǎn)移是必須的。通過體外測(cè)定實(shí)驗(yàn)確定齊墩果酸能夠 刺激MRC 5成纖維細(xì)胞的增殖，達(dá)到快速修復(fù)的目的 。 1．4 抗高血壓作用研究表明每天以60 mg·kg 劑量服 用齊墩果酸經(jīng)過6周后可以預(yù)防嚴(yán)重的高血壓。Rosalia 等研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期食用齊墩果酸含量高食物的大鼠可以通 過增強(qiáng)烯醇酶表達(dá)來(lái)增強(qiáng)內(nèi)皮組織NO介導(dǎo)的主動(dòng)脈環(huán)的 舒張。它的抗高血壓功能主要通過它的抗血脂過多和抗氧 化活性發(fā)揮作用，兩者結(jié)合通過抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na 和 K．的重吸收而產(chǎn)生的利尿作用，促尿鈉排泄和促尿食鹽排 泄作用和直接的強(qiáng)心三依中文作用(心率減慢34K0)而使血壓下 降 ‘ 。 Somova等研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸的血管減壓作用和減 慢心率作用-f能與阻斷 腎上腺素作用有關(guān)，與普萘洛爾相 似但效能低。此外抗CaC11和腎上腺素誘導(dǎo)的心律不齊作用 也與 腎上腺素拮抗有關(guān)。 1．5 對(duì)免疫系統(tǒng)及變態(tài)反應(yīng)的影響 齊墩果酸對(duì)前列腺素 合成具有明顯促進(jìn)作用，同時(shí)它能刺激環(huán)腺苷酸(cAMP)水 平的上升，對(duì)環(huán)鳥苷酸(cGMP)和組胺的釋放有明顯的抑制 作用，即證明了OA具有免疫抑制作用[1 。 從女貞子中提取的齊墩果酸具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和 動(dòng)物巨噬細(xì)胞吞噬功能，遲發(fā)超敏反應(yīng)的效應(yīng)，并與IL 2 具有協(xié)同作用，臨床觀察，服用齊墩果酸對(duì)肝腫瘤患者的T 淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞吞噬功能均有一定的提高作用，而服用 安慰劑的對(duì)照組無(wú)明顯變化，說(shuō)明其有免疫調(diào)節(jié)作用l1 。 實(shí)驗(yàn)研究證明，齊墩果酸對(duì)Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)都具有明顯 抑制作用，它可以對(duì)抗可的松所致小鼠胸腺、脾臟萎縮；升高 抗體lgG含量、抑制I型變態(tài)反應(yīng)。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明齊墩果酸能不同程度地除去腫瘤患者TS細(xì)胞 在混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)正常人淋巴細(xì)胞增值的抑制作用， 同時(shí)可明顯增強(qiáng)正常小鼠巨噬細(xì)胞功能及T淋巴細(xì)胞活性， 但對(duì)體液免疫功能影響不顯著，對(duì)免疫小鼠抗原結(jié)合細(xì)胞也 無(wú)明顯影響，這些作用與腎上腺皮質(zhì)激素的藥理作用相似， 卻沒有皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 。 1．6 降血脂、降血糖作用齊墩果酸對(duì)正常大鼠的血脂無(wú)明顯影 響，而對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血脂癥大鼠和實(shí)驗(yàn)性高血脂癥兔有明顯的 血脂降低作用，可以極顯著的降低血清膽固醇和 酰甘油的 含量，并能減少脂質(zhì)在家兔主要臟器中的沉積。 其原因被認(rèn)為，齊墩果酸通過降低過氧化脂質(zhì)，保護(hù) PGI2合成酶，抑制TXA2的生成及活性，升高PGI2／TXA2 比值，抑制平滑肌細(xì)胞增生，減少泡沫細(xì)胞形成，從而明顯抑 制粥樣硬化斑塊的形成，阻止粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展 。 齊墩果酸還具有明顯的降血糖和預(yù)防糖尿病的作用。 糖尿病是一種以具有過高血糖濃度為特征的常見代謝性疾 病，目前主要的治療途徑為阻止腸內(nèi)單糖的吸收。Ortiz—An drade等I 通過用Tournefortia hartwegiana的甲醇提取物 做口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血漿葡萄糖濃度的增高被明顯 抑制，經(jīng)分離鑒定，其中的有效成分為齊墩果酸。在降低血 糖的同時(shí)，肝糖原和血清胰島素均有明顯升高(P<(J．01)；體外實(shí)驗(yàn)表明，齊墩果酸可以抑制 葡萄糖苷酶的活性，表明 其作用機(jī)制是通過抑制 葡萄糖苷酶的活性而阻礙碳水化 合物在腸內(nèi)的吸收，同時(shí)調(diào)節(jié)胰島素分泌從而抑制飯后血糖 濃度的增加。 2 展望 齊墩果酸目前已經(jīng)在臨床上用于治療黃疸型肝炎、慢性 遷延性肝炎及慢性活動(dòng)性肝炎。齊墩果酸片、藏茵陳膠囊等 產(chǎn)品已經(jīng)應(yīng)用于臨床，許多有活性的衍生物正在開發(fā)，但是 目前國(guó)內(nèi)對(duì)齊墩果酸可能的藥理作用機(jī)制少有報(bào)道。明確 其作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)，尋找高效低毒的齊墩果酸衍生物是 一項(xiàng)十分有價(jià)值和前景的研究工作。 |
