芹菜素對腫瘤抑制作用研究進(jìn)展 | 芹菜素對腫瘤抑制作用研究進(jìn)展 |
| 發(fā)布時間:2013-12-11 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):1672 |
惡性腫瘤越來越威脅到人類的健康，每天全世界大約有700 萬人死于惡性腫瘤，惡性腫瘤的發(fā)生與飲食結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。良好 的飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)是預(yù)防惡性腫瘤的重要措施之一，一些 與預(yù)防腫瘤發(fā)生的相關(guān)食物因素已被研究，有的在理論上已取 得了很大的進(jìn)展，其中廣泛存在于多種水果和蔬菜中的黃酮類 化合物芹菜素與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，已取得一定的研究 成果。本文就芹菜素在抗腫瘤方面的實驗及作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 1 芹菜素對腫瘤作用的實驗研究 1．1 乳腺癌 體內(nèi)外實驗均表明，芹菜素可從多個方面發(fā)揮抑制人乳腺 癌細(xì)胞株ZR一75—30及其裸鼠體內(nèi)移植瘤的惡性生物學(xué)行為，從 增殖、侵襲能力、血管生成以及促使細(xì)胞凋亡等多方面發(fā)揮抗乳 腺癌作用，并顯示了較TAM(三苯氧胺)更為顯著的效果和更低 的毒副反應(yīng)。最新研究還表明芹菜素可能通過降低VEGF啟動 子的轉(zhuǎn)錄活性，抑制VEGF mRNA的表達(dá)，降低分泌至胞外的 VEGF蛋白水平而抑制人乳腺癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，并且這一作 用與該細(xì)胞的增殖狀態(tài)無關(guān)”。 1．2 胃癌 芹菜素可致人胃癌細(xì)胞凋亡，芹菜素(2o，40，80 g／mL)處 理BGC823細(xì)胞48h后的凋亡率分別為13．1％，20．6％，34．0％，較 對照組2．9％高。說明芹菜素具有促進(jìn)BGC823細(xì)胞凋亡作用，呈 濃度依賴性。芹菜素主要通過活化線粒體途徑誘導(dǎo)BGC823凋 亡。Caspase一9是線粒體誘導(dǎo)凋亡途徑中的關(guān)鍵caspase，芹菜素 以劑量依賴方式增加caspa．se一9活性，caspase一9抑制劑能顯著抑 制API增強(qiáng)caspase一9活性作用。進(jìn)一步研究表明，隨著芹菜素 濃度增大，bax蛋白表達(dá)增加，bcl一2蛋白表達(dá)降低，bax／bcl一2比 值逐漸增大，cyt c釋放隨芹菜素濃度升高而增加，caspase一9和 caspase一3蛋白表達(dá)也隨API濃度升高而增加。Caspase一9抑制劑 Ac—LEHD—CHO能阻斷API的上述作用。 1．3 前列腺癌 研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能使細(xì)胞周期阻滯在G#M期，并且以劑量 依賴方式抑制CA—HPV一1O前列腺癌細(xì)胞的生長，芹菜素對前列 腺癌CA—HPV～10細(xì)胞有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用。芹黃素還可使 PC一3m細(xì)胞發(fā)生GgG 期細(xì)胞周期阻滯．高濃度尤為明顯，并在100 mol／L組誘導(dǎo)一定比例(16．19％)的細(xì)胞凋亡。芹菜素不僅 可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且提高HSV—tk／GCV方案的“旁觀者效應(yīng)”，從而提高治療前列腺癌的效果。 1．4 肝癌 芹菜素具有誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞(Hep G )分化的效應(yīng)。 一GT 和TAT均是肝癌的標(biāo)志酶， 一GT與肝癌的分化程度呈負(fù)相關(guān)， 后者則呈正相關(guān)。AFP在肝癌細(xì)胞中通常過表達(dá)，是肝癌的重要 標(biāo)志物。除此之外，ALP是瘤細(xì)胞分化的標(biāo)志，全反式維甲酸使 BEL一7402細(xì)胞ALP活力顯著升高，說明ALP同樣能反映肝癌 細(xì)胞的分化，是肝癌細(xì)胞的分化標(biāo)志物之一。實驗觀察結(jié)果表明，10 mol／L的芹菜素和全反式維甲酸均可以有效地降低 一GT的活性和AFP的表達(dá)，增強(qiáng)TAT和ALP 的活性。這些結(jié) 果進(jìn)一步證實芹菜素和全反式維甲酸能有效地誘導(dǎo)Hep G 人 肝癌細(xì)胞的分化。 1．5 卵巢癌 芹菜素具有對人卵巢癌CAOV3細(xì)胞增殖的抑制作用，芹菜 素20～160 mol／L對CAOV3細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用， 且呈明顯的時間、劑量相關(guān)性。芹菜素阻斷CAOV3細(xì)胞周期于 G2，IⅥ期，使細(xì)三依中文胞不能進(jìn)入下一個細(xì)胞周期的G 期。芹菜素可能 通過阻斷CAOV3細(xì)胞于G 期，而后誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入程序性死 亡，從而起到抑制CAOV3細(xì)胞生長的作用嘲。 1．6 白血病 芹菜素具有誘導(dǎo)小鼠皮膚癌細(xì)胞和人白血病HL-60細(xì)胞停 止于G 期的作用，并且這種阻滯作用在去除芹菜素24h后 導(dǎo) 到逆轉(zhuǎn) 。 1．7 其他 腫瘤研究還發(fā)現(xiàn)芹菜素對皮膚癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、 甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等不同的 腫瘤細(xì)胞均有抑制作用。 2 芹菜素抗腫瘤作用機(jī)制 2．1 直接抑制腫瘤細(xì)胞生長 其作用機(jī)制主要包括以下幾個方面。 2．1．1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡芹菜素通過PI3K／AKT途徑使HER2／neu 蛋白解離，從而誘導(dǎo)HER2／neu高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞凋亡，細(xì)胞 色素c的釋放，caspase一3的激活，DFF一45蛋白降解，以及cyclinDl、D3和Cdk4的下調(diào)和p27的上調(diào)均參與這一細(xì)胞凋亡過程。 芹菜素還可誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞HeLa的G．期阻滯和細(xì)胞凋亡， 這與細(xì)胞p21／WAF1、Fas／APO一1、caspase一3的表達(dá)增加，以及 Bcl-2表達(dá)減少有關(guān)17]。在肝癌HepG2細(xì)胞內(nèi)，芹菜素可以通過 激活TNF—alpha和IFN—gamma介導(dǎo)的caspases途徑及 p53一p21／WAF1途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞GJM阻滯而引起細(xì)胞凋 亡。近期研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素可抑制腫瘤細(xì)胞脂肪酸合成酶(FAs)， 芹菜素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與其抑制脂肪生成作用高度相關(guān)。 2．1．2 抑制癌基因／誘導(dǎo)抑癌基因表達(dá)芹菜素可以通過降 低c—Myc的磷酸化水平、減少Rh蛋白磷酸化、增加野生型 P53穩(wěn)定性和反式激活活性以及提高野生型P53蛋白含量、增 加P53下游效應(yīng)因子P21／wafl蛋白水平而起到抑制腫瘤細(xì)胞 的生長，同時芹菜素還可以通過誘導(dǎo)Bax基因表達(dá)和抑制 Bcl一2基因的表達(dá)，改變Bax／Bcl一2比值，起到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋 亡的作用『9 2．1．3 干擾腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)大量的研究表明，芹菜素對蛋 白激酶具有強(qiáng)抑制作用，并通過抑制多種蛋白激酶來干擾細(xì)胞 的信號傳導(dǎo)。芹菜素有強(qiáng)的干擾酪氨酸激酶和蛋白激酶的作用， 減少為應(yīng)答蛋白Grb2提供結(jié)合位點，從而達(dá)到抑制MAPK級聯(lián) 反應(yīng)的作用。同時芹菜素在低濃度(12．5mm／L)時可誘導(dǎo) v—H—ras—transformed NIH 3T3細(xì)胞系表型轉(zhuǎn)換的恢復(fù)，通過抑 制MAPK活性起作用，通過將惡性腫瘤細(xì)胞阻斷于G2／M期從而 抑制其增殖并促進(jìn)形態(tài)分化。 2．1．4 細(xì)胞周期阻滯芹菜素通過下調(diào)cyclin A、cyclin B表達(dá)， 以及減少cdc2、cdc25磷酸化誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞G2／M期阻滯。在 含有突變型p53基因的HT一29和MG63細(xì)胞中，芹菜素可通過 非p53依賴途徑上調(diào)p21／WAF1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯于 G 期。芹菜素可使前列腺癌移植裸鼠的腫瘤組織中WAF1／p21、 KIP1／p27、INK4a／p16和INK4c／p18的表達(dá)增加，使cyclinsD1、 D2、E 和cdk、cdk2、cdk4和cdk6表達(dá)下降， 降低Rb的 serine780的磷酸化，并穩(wěn)定p53 serine15的磷酸化，因而芹菜素 在體內(nèi)也可以通過細(xì)胞周期調(diào)節(jié)作用抑制腫瘤的生長并誘導(dǎo) 細(xì)胞凋亡。 2．1．5 促進(jìn)癌細(xì)胞分化芹菜素可促進(jìn)HL-60細(xì)胞向單核細(xì)胞 分化。芹菜素還具有誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞(Hep G2)分化的效應(yīng) 。 2,2 抑制腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移 已知HIF一1alpha和VEGF是促血管生成因子。近期研究發(fā) 現(xiàn)，芹菜素在體外可抑制肺癌細(xì)胞A549中HIF-1alpha的表達(dá)， 從而抑制VEGF的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)一步的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)裸鼠腫瘤 組織HIF．1 a1pha和VEGF表達(dá)均減少㈣。在卵巢癌細(xì)胞中，芹菜 素可以通過PI3K／AKT／p7OS6K1和HDM2／p53途徑下調(diào)HIF- 1Mpha和VEGF的表達(dá)。體外研究顯示，芹菜素可部分減少乳腺 癌細(xì)胞內(nèi)尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑的表達(dá)，完全抑制基質(zhì) 金屬蛋白酶一9的分泌，因而對由蛋白酶介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲、 轉(zhuǎn)移具有抑制作用『l_ 2．3 芹菜素的抗氧化作用 芹菜素通過抗氧化作用預(yù)防腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是其抗癌作 用機(jī)制之一。芹菜素可以通過減少氧自由基的生成、清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化而起到抗氧化作用，研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可阻止 N一亞硝基二乙胺(DEN)致肝癌大鼠體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用 (Lipid peroxidation，LPO)，保護(hù)大鼠體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng) 。 2．4 腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用 研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能夠與ATP競爭PKC的結(jié)合位點，顯著降 低了細(xì)胞內(nèi)PKC活性，而且經(jīng)芹菜素處理后，酪氨酸蛋白激酶 TPK活力也有所下降，從而減弱了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化作用， 同時c—foes、c-junk基因的表達(dá)也受到顯著抑制，c—foes、c-junk 基因的表達(dá)產(chǎn)物c—foes、c-junk蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子，可在轉(zhuǎn)錄水 平調(diào)控mRNA，影響蛋白質(zhì)合成，它們與細(xì)胞的生長與分化密切 相關(guān)，其中c-junk介導(dǎo)腫瘤的促癌過程 。芹菜素還可顯著地抑 制DMBA作為始發(fā)劑、TPA作為促癌劑誘發(fā)的SENCAR小鼠皮 膚癌，芹菜素這一作用與芹菜素能夠降低TPA所激活的表皮細(xì) 胞ODC活性有關(guān)。 2．5 放療、化療增敏作用 近期研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素可使人肺癌細(xì)胞sQ一5內(nèi)WAF1／p21 表達(dá)上調(diào)、Bcl一2表達(dá)下調(diào)，從而增加腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性， 促進(jìn)細(xì)胞凋亡I161。芹菜素衍生物還可增加MRP1介導(dǎo)的MDR細(xì) 胞對阿霉素的敏感性。芹菜素通過抑制ATP酶活性減少ATP生 成，使MRP1將化療藥物轉(zhuǎn)運出細(xì)胞的能量供應(yīng)減少，抑制了腫 瘤細(xì)胞的化療藥物胞外排出作用，即增加了細(xì)胞內(nèi)化療藥物的 濃度，從而糾正腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。 總之，作為一種天然的黃酮類化合物，芹菜素對腫瘤細(xì)胞惡 性生物學(xué)行為的抑制作用近年來逐漸受到重視。芹菜素可通過 多種機(jī)制、多條途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲及誘導(dǎo)血管生 成，同時誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。但現(xiàn)在的研究主要集中在芹菜素對腫瘤臨床前期模型的作用上，進(jìn)一步研究是必須的，應(yīng)該增 加各種與人類腫瘤密切相關(guān)的能進(jìn)行大量臨床試驗的動物臨床 前期模型研究，研究芹菜素對體內(nèi)腫瘤細(xì)胞是否亦具有與其體 外一致的或相似的生物學(xué)和藥理作用，及其對人體應(yīng)用的安全 性及毒副作用。 |
