大黃素的藥理作用研究概況 | 大黃素的藥理作用研究概況 |
| 發(fā)布時間:2013-12-19 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):1977 |
摘要 大黃素是中藥大黃的重要單體,具有多種功效。它能抑菌、抗炎、保護(hù)肝腎、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗癌等,具有較好的臨床應(yīng)用價值。該文概述了國內(nèi)外對大黃素的藥理作用及機(jī)制方面的研究進(jìn)展,為大黃素的開發(fā)提供理論依據(jù)。 關(guān)鍵詞 大黃素;藥理學(xué) 大黃素(emodin,EMO)為蒽醌類衍生物,是中藥大黃的主要有效單體,具有多種藥理作用。本文對其主要藥理作用研究概況綜述如下。 1 抑制胰酶作用 大黃素能抑制胰酶的分泌,對與急性胰腺炎發(fā)病直接有關(guān)的5種胰酶(胰蛋白酶、胰彈性蛋白酶、胰糜蛋白酶、胰激肽釋放酶和胰脂肪酶)具有明顯的抑制作用。 2 抑菌、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用 大黃素對大腸桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌均有抑制作用,并且還具有抗炎活性。已有研究證實,小鼠1次口服大黃素30及60 mg·kg-1能抑制角叉菜膠致小鼠足跖腫脹,大鼠口服60及100mg·kg-1能抑制角叉菜膠致大鼠足跖腫脹,且隨劑量增大,抑制作用增大,1次口服90及150 mg·kg-1能抑制醋酸引起的小鼠毛細(xì)血管通透性的增加,腹腔注射20及40 mg·kg-1能抑制角叉菜膠引起的大鼠急性胸膜炎的滲出與白細(xì)胞游走。大黃素能強(qiáng)有力地抑制核轉(zhuǎn)錄因子和粘附分子的表達(dá),因此可治療多種炎癥。大黃素具有抗炎和抗幽門螺旋桿菌所致的潰瘍和應(yīng)激性潰瘍的作用。大黃素可抑制幽門螺旋桿菌的生長及其所致的DNA損害。焦建杰等研究了不同濃度大黃素對大鼠腹腔巨噬細(xì)胞(MΦ)生物合成白三烯B4(LTB4)的影響,結(jié)果表明大黃素在一定濃度范圍內(nèi),可抑制大鼠腹腔MΦ的LTB4的生物合成,量效關(guān)系良好。大黃素對大鼠腹腔MΦ生物合成LTB4的抑制率范圍為(28·4±6·7)%~(88·0±5·3)%,認(rèn)為大黃素的抗炎機(jī)制與抑制MΦ生物合成LTB4有關(guān)。 大黃素還能抑制人腎小球系膜細(xì)胞的IL-1β、IL-6及TNF-α的生成。有學(xué)者在體外觀察了IL-6、TNF及LPS對人腎小球系膜細(xì)胞(hMC)生長及IL-6產(chǎn)生的影響,同時觀察了大黃素血清及大黃素的作用。發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF、LPS均可刺激hMC3H-TdR參入(參入率分別為對照的188%、140%、133%),以IL-6的刺激作用最強(qiáng)。LPS、TNF可以刺激hMC IL-6的產(chǎn)生,提示炎癥因子對系膜細(xì)胞生長的促進(jìn)作用是有雙重作用。同時還發(fā)現(xiàn)含大黃素代謝物的大鼠血清,可以明顯拮抗IL-6、TNF及LPS對MC的刺激作用,大黃素在體外還能抑制hMC IL-6的產(chǎn)生。認(rèn)為大黃素抑制炎癥因子的作用以及抑制hMC IL-6的產(chǎn)生的效應(yīng),為大黃素治 療增殖性腎小球腎炎及延緩慢性腎衰進(jìn)展的作用機(jī)制提供了新的資料。還有研究顯示,大黃素能激活單核吞噬細(xì)胞分泌TNFα、IL-1、IL-6及IL-8,同時還能抑制由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的上述炎性細(xì)胞因子的分泌。雖然大黃素能激活單核吞噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,但所產(chǎn)生的量均低于由內(nèi)毒素誘導(dǎo)所產(chǎn)生的量,推斷大黃素可能具有兩方面的調(diào)節(jié)作用,一方面能抗炎,另一方面能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。此外,大黃素能降低活化T淋巴細(xì)胞IL-2 mRNA的表達(dá)。通過觀察大黃素對IL-2及IFN-γ分泌的影響,發(fā)現(xiàn)大黃素能協(xié)同植物血凝素(PHA)激活單個核細(xì)胞分泌IL-2及IFN-γ,推測大黃素可能有增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用。 3 抗氧化及清除氧自由基的作用 大黃素還具有清除氧自由基的作用。大黃素對大鼠的腦勻漿脂質(zhì)過氧化引起的極弱化學(xué)發(fā)光均有猝滅作用,構(gòu)效關(guān)系提示大黃素鄰位和中位羥基取代是該類物質(zhì)抗氧化所必需的[。 4 肝保護(hù)作用 展玉濤等給大鼠皮下注射質(zhì)量與數(shù)為40%CCl4制備肝纖維化模型,并以小、中和大劑量大黃素治療,通過放射免疫法測定大鼠血清透明質(zhì)酸,結(jié)果顯示大黃素組血清透明質(zhì)酸明顯低于模型組,認(rèn)為大黃素能降低肝纖維化大鼠血清透明質(zhì)酸。與肝纖維化模型組比較,大黃素治療組大鼠的血清ALT及AKP均降低(P<0·05~0·01),TP及ALB升高(P<0·05~0·01),形態(tài)學(xué)檢查也證實大黃素組肝細(xì)胞損傷明顯減輕,提示大黃素對CCl4性肝損傷具有保護(hù)作用。Lin等研究發(fā)現(xiàn),大黃素可減少CCl4和D-半乳糖胺誘導(dǎo)的肝損害,發(fā)揮肝保護(hù)作用,組織病理學(xué)檢測表明大黃素能減少淋巴細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、氣球樣變、細(xì)胞壞死及玻璃樣變。還有學(xué)者以CCl4體外損傷的原代培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞為實驗?zāi)Ｐ?通過測定培養(yǎng)液中ALT、AST、MDA水平和MTT法檢測細(xì)胞增殖活性,觀察大黃素對急性肝細(xì)胞損傷的影響,結(jié)果表明大黃素對CCl4損傷的原代培養(yǎng)大鼠細(xì)胞有明顯保護(hù)作用,對CCl4引起的ALT、AST和MDA水平的升高有抑制作用,并能明顯改善受損肝細(xì)胞的增殖活性。綜上所述,大黃素能減輕CCl4對肝細(xì)胞的損傷,對大鼠肝纖維化有治療作用。 5 腎保護(hù)作用 有學(xué)者探討了大黃素對狼瘡性腎炎(LN)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖、凋亡的影響。將LN患者腎活檢組織培養(yǎng)分離出成纖維細(xì)胞,分別用3HTdR參入法和流式細(xì)胞儀檢測不同濃度的大黃素對人腎成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡情況。結(jié)果證實大黃素能有效地抑制人腎成纖維細(xì)胞的分裂增殖,并能促使其細(xì)胞發(fā)生凋亡,兩者均呈劑量依賴關(guān)系。認(rèn)為大黃素有抑制成纖維細(xì)胞增殖和促其凋亡的作用,從而達(dá)到減輕LN腎間質(zhì)纖維化病變,改善LN的預(yù)后。Liu等通過細(xì)胞培養(yǎng)的方法證實大黃素能抑制人狼瘡性腎炎纖維母細(xì)胞的增殖,通過上調(diào)纖維母細(xì)胞c-myc基因表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡,認(rèn)為大黃素有助于改善狼瘡性腎炎患者的預(yù)后。Ning等[21]用細(xì)胞培養(yǎng)的方法證實,大黃素是通過抑制DNA合酶及延緩細(xì)胞周期來抑制人腎纖維母細(xì)胞增殖,為臨床應(yīng)用大黃素提供了實驗基礎(chǔ)。有學(xué)者利用單側(cè)腎切除的方法,觀察了大鼠大黃素對術(shù)后對側(cè)腎代償性肥大的影響,結(jié)果表明手術(shù)初期對側(cè)腎即可出現(xiàn)腎重量增加,腎重/體重比和腎代償性肥大率升高。但是,隨著實驗進(jìn)展,盡管腎臟仍明顯增大,而腎重/體重比保持不變。大鼠經(jīng)大黃素治療后,腎重量明顯低于非治療組,而且其腎重/體重比值和腎代償性肥大率均低于非治療組。同時,單側(cè)腎切除后,尿表皮生長因子(EGF)排泄量增加。而大黃素能明顯減少其尿EGF的排泄量。此研究還證實,經(jīng)大黃素治療后的大鼠,其菊粉清除率明顯低于非治療組,推測腎臟代償性肥大發(fā)生于腎切除初期,大黃素能明顯抑制腎臟代償性肥大,其作用與減少尿EGF排泄量有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報道,用鏈脲菌素(STZ)腹腔注射法誘導(dǎo)糖尿病大鼠早期腎臟損傷,隨機(jī)分為糖尿病模型組、大黃素治療組、苯那普利治療組及假手術(shù)組,研究結(jié)果表明大黃素治療組尿量、尿蛋白、甘油三酯、尿ET1、尿TNFα及內(nèi)生肌酐清除率的增高均較糖尿病模型組低,基底膜/系膜區(qū)面積比明顯小于糖尿病模型組,而毛細(xì)血管襻/系膜區(qū)面積比大于糖尿病模型組。大黃素治療組除降脂作用優(yōu)于苯那普利治療組外,其余作用兩組類似,認(rèn)為大黃素對糖尿病大鼠的早期腎臟損傷有明顯的防治作用,可能與其抑制ET-1、TN-α的腎內(nèi)合成和釋放有關(guān)。 6 對循環(huán)系統(tǒng)的作用 大黃素對多種血管有舒張作用,能抑制5-羥色胺對血管的收縮作用,協(xié)同乙酰膽堿的舒張作用,其舒張作用與自由基或氫過氧化及cGMP增加有關(guān)。大黃素還可抑制血小板聚集,改善微循環(huán),降低血液粘度。例如:大黃素可改善重癥胰腺炎模型大鼠初期的胰腺缺血,其機(jī)制可能是抑制重癥胰腺炎時二十碳烯酸類異常代謝、改善胰腺微循環(huán)所致。 7 對胃腸道的作用 大黃素對豚鼠離體腸管的作用與劑量相關(guān),<29·6μmol·L-1時收縮作用隨劑量增加而增強(qiáng),>29·6μmol·L-1時作用漸弱至停止。適當(dāng)劑量的大黃素(14·8μmol·L-1)可使乙酰膽堿(ACh)對豚鼠離體回腸和結(jié)腸的收縮作用比單用ACh時均明顯增強(qiáng),但增加大黃素劑量收縮作用反而漸弱,直至活動停止。此時再加入氯化鈣0·27 mmol·L-1又可恢復(fù)ACh收縮腸管平滑肌的作用。此實驗表明,大黃素對豚鼠離體腸管具有雙向調(diào)節(jié)作用,并與鈣離子的參與密切相關(guān)。還有研究表明,大黃素對豚鼠、大鼠和家兔離體回腸的作用均與劑量相關(guān),<29·6μmol·L-1時收縮幅度隨劑量增加而增強(qiáng),>29·6μmol·L-1時收縮幅度逐漸減弱直至停止;大黃素對家兔離體回腸的收縮頻率無明顯影響;大黃素增強(qiáng)回腸收縮幅度的作用可被低劑量的阿托品拮抗,提示大黃素有類似ACh的作用,但作用較弱。該實驗表明:大黃素對豚鼠、大鼠和家兔離體回腸具有雙向調(diào)節(jié)作用,這種作用對腸麻痹及痙攣可能有調(diào)節(jié)性治療作用。腹腔注射大黃素能抑制大鼠的胃潰瘍,降低胃酸和胃蛋白的濃度,促進(jìn)胃黏液分泌,提高胃液中的蛋白含量。大黃素對實驗性大鼠具有瀉下作用,其機(jī)制可能是抑制大腸對水分的吸收和刺激分泌,從而引起水容量的增加。 8 抗癌作用 大黃素能增強(qiáng)抗癌藥物5氟尿嘧啶、絲裂霉素和氨甲蝶呤對人肝癌BEL-7402細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,并能部分逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞MCF7/Adr對阿霉素的抗藥性。有學(xué)者用網(wǎng)篩法分離大鼠腎小球,培養(yǎng)腎小球MC,AGPC一步法提取細(xì)胞總RNA,cmyc mRNA水平用斑點雜交法測定,以顯影斑點最大的RNA稀釋度表示mRNA水平,發(fā)現(xiàn)生長相對靜止?fàn)顟B(tài)的MC有低水平cmyc mRNA表達(dá),而細(xì)菌脂多糖(LPS)能增高M(jìn)C cmyc mRNA表達(dá)。于2·5 h達(dá)最高峰,并持續(xù)6 h。LPS誘導(dǎo)的MC高表達(dá)cmyc mRNA可被大黃素(25 mg·L-1)所抑制,認(rèn)為大黃素對MC cmyc mRNA表達(dá)的抑制效應(yīng)與其抑制MC的生長相關(guān)。 9 對胰腺炎的治療作用 吳建新等研究發(fā)現(xiàn),大鼠重癥胰腺炎初期胰組織血流明顯降低;與非治療組相比,大黃素組胰組織血流降低被阻遏;非治療組TXB2增高,發(fā)病6小時達(dá)假手術(shù)組的4·5倍,6ketPGF1α與PGE2則呈下降趨勢。大黃素組上述二十碳烯酸類異常代謝明顯被糾正。病理組織學(xué)評分及電鏡超微結(jié)構(gòu)觀察示大黃素組胰腺細(xì)胞壞死表現(xiàn)等輕于非治療組。大黃素組12 h的生存率明顯高于非治療組。認(rèn)為大黃素可改善重癥胰腺炎初期胰缺血,其機(jī)制可能是抑制重癥胰腺炎時二十碳烯酸類異常代謝、改善微循環(huán)所致。 10 其它作用 大黃素尚有利膽、利尿、降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生等作用等。 11 結(jié)束語 大黃素是中藥大黃的主要有效成分,其藥理作用與大黃有許多相似之處。大黃已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,特別是用于危重病如急性胰腺炎的治療,而大黃素尚未有用于臨床的報道。隨著對其藥理作用的深入研究,大黃素良好的臨床應(yīng)用前景將逐漸顯露。大黃素的諸多藥理學(xué)作用如:抑制胰酶活性、抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)肝腎、利膽、抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降低血液粘度、抗腫瘤及治療急性胰腺炎大鼠等,使其有望成為一種臨床上治療急性胰腺炎的新藥,我們已開始在此方面進(jìn)行努力。 |
