洋甘菊提取物芹菜素對腫瘤抑制作用研究進展 | 洋甘菊提取物芹菜素對腫瘤抑制作用研究進展 |
| 發(fā)布時間:2014-04-29 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數:1571 |
洋甘菊提取物芹菜素對腫瘤抑制作用研究進展 惡性腫瘤越來越威脅到人類的健康，每天全世界大約有700 萬人死于惡性腫瘤，惡性腫瘤的發(fā)生與飲食結構關系密切。良好 的飲食習慣和飲食結構是預防惡性腫瘤的重要措施之一，一些 與預防腫瘤發(fā)生的相關食物因素已被研究，有的在理論上已取得了很大的進展，其中廣泛存在于多種水果和蔬菜中的黃酮類 化合物芹菜素與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系密切，已取得一定的研究 成果。本文就芹菜素在抗腫瘤方面的實驗及作用機制研究進展 進行綜述。 1 洋甘菊提取物芹菜素對腫瘤作用的實驗研究 1．1 乳腺癌 體內外實驗均表明，芹菜素可從多個方面發(fā)揮抑制人乳腺癌細胞株ZR一75—30及其裸鼠體內移植瘤的惡性生物學行為，從增殖、侵襲能力、血管生成以及促使細胞凋亡等多方面發(fā)揮抗乳 腺癌作用，并顯示了較TAM(三苯氧胺)更為顯著的效果和更低 的毒副反應。最新研究還表明芹菜素可能通過降低VEGF啟動子的轉錄活性，抑制VEGF mRNA的表達，降低分泌至胞外的 VEGF蛋白水平而抑制人乳腺癌細胞VEGF的表達，并且這一作 用與該細胞的增殖狀態(tài)無關I”。 1．2 胃癌 洋甘菊提取物芹菜素可致人胃癌細胞凋亡，芹菜素(2o，40，80 g／mL)處 理BGC823細胞48h后的凋亡率分別為13．1％，20．6％，34．0％，較 對照組2．9％高。說明芹菜素具有促進BGC823細胞凋亡作用，呈濃度依賴性。芹菜素主要通過活化線粒體途徑誘導BGC823凋 亡。Caspase一9是線粒體誘導凋亡途徑中的關鍵caspase，芹菜素 以劑量依賴方式增加caspa．se一9活性，caspase一9抑制劑能顯著抑 制API增強caspase一9活性作用。進一步研究表明，隨著芹菜素 濃度增大，bax蛋白表達增加，bcl一2蛋白表達降低，bax／bcl一2比 值逐漸增大，cyt c釋放隨芹菜素濃度升高而增加，caspase一9和 caspase一3蛋白表達也隨API濃度升高而增加。Caspase一9抑制劑 Ac—LEHD—CHO能阻斷API的上述作用[21。 1．3 前列腺癌 研究發(fā)現洋甘菊提取物芹菜素能使細胞周期阻滯在G#M期，并且以劑量 依賴方式抑制CA—HPV一1O前列腺癌細胞的生長，芹菜素對前列 腺癌CA—HPV～10細胞有明顯的誘導凋亡作用。芹黃素還可使 PC一3m細胞發(fā)生GgG 期細胞周期阻滯．高濃度尤為明顯，并在100 mol／L組誘導一定比例(16．19％)的細胞凋亡。芹菜素不僅 可直接誘導細胞凋亡，而且提高HSV—tk／GCV方案的“旁觀者效應”，從而提高治療前列腺癌的效果[31。 1．4 肝癌 洋甘菊提取物芹菜素具有誘導人肝癌細胞(Hep G )分化的效應。 一GT 和TAT均是肝癌的標志酶，一GT與肝癌的分化程度呈負相關， 后者則呈正相關。AFP在肝癌細胞中通常過表達，是肝癌的重要標志物。除此之外，ALP是瘤細胞分化的標志，全反式維甲酸使 BEL一7402細胞ALP活力顯著升高，說明ALP同樣能反映肝癌細胞的分化，是肝癌細胞的分化標志物之一。實驗觀察結果表 明，10 mol／L的芹菜素和全反式維甲酸均可以有效地降低一GT的活性和AFP的表達，增強TAT和ALP 的活性。這些結 果進一步證實芹菜素和全反式維甲酸能有效地誘導Hep G 人 肝癌細胞的分化【圳。 1．5 卵巢癌 洋甘菊提取物芹菜素具有對人卵巢癌CAOV3細胞增殖的抑制作用，芹菜 素20～160 mol／L對CAOV3細胞的增殖具有顯著的抑制作用，且呈明顯的時間、劑量相關性。芹菜素阻斷CAOV3細胞周期于 G2，IⅥ期，使細胞不能進入下一個細胞周期的G 期。芹菜素可能 通過阻斷CAOV3細胞于G 期，而后誘導細胞進入程序性死 亡，從而起到抑制CAOV3細胞生長的作用嘲。 1．6 白血病 芹菜素具有誘導小鼠皮膚癌細胞和人白血病HL-60細胞停 止于G 期的作用，并且這種阻滯作用在去除芹菜素24h后 導 到逆轉 。 1．7 其他 腫瘤研究還發(fā)現芹菜素對皮膚癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、成神經細胞瘤等不同的 腫瘤細胞均有抑制作用。 2 洋甘菊提取物芹菜素抗腫瘤作用機制 2．1 直接抑制腫瘤細胞生長 其作用機制主要包括以下幾個方面。 2．1．1 誘導細胞凋亡芹菜素通過PI3K／AKT途徑使HER2／neu 蛋白解離，從而誘導HER2／neu高表達的乳腺癌細胞凋亡，細胞 色素c的釋放，caspase一3的激活，DFF一45蛋白降解，以及cyclinDl、D3和Cdk4的下調和p27的上調均參與這一細胞凋亡過程。芹菜素還可誘導人宮頸癌細胞HeLa的G．期阻滯和細胞凋亡， 這與細胞p21／WAF1、Fas／APO一1、caspase一3的表達增加，以及 Bcl-2表達減少有關17]。在肝癌HepG2細胞內，芹菜素可以通過 激活TNF—alpha和IFN—gamma介導的caspases途徑及 p53一p21／WAF1途徑誘導HepG2細胞GJM阻滯而引起細胞凋 亡。近期研究發(fā)現，芹菜素可抑制腫瘤細胞脂肪酸合成酶(FAs)， 芹菜素誘導細胞凋亡與其抑制脂肪生成作用高度相關l引。 2．1．2 抑制癌基因／誘導抑癌基因表達芹菜素可以通過降 低c—Myc的磷酸化水平、減少Rh蛋白磷酸化、增加野生型 P53穩(wěn)定性和反式激活活性以及提高野生型P53蛋白含量、增 加P53下游效應因子P21／wafl蛋白水平而起到抑制腫瘤細胞 的生長，同時芹菜素還可以通過誘導Bax基因表達和抑制 Bcl一2基因的表達，改變Bax／Bcl一2比值，起到誘導腫瘤細胞凋 亡的作用『9 2．1．3 干擾腫瘤細胞信號傳導大量的研究表明，芹菜素對蛋 白激酶具有強抑制作用，并通過抑制多種蛋白激酶來干擾細胞的信號傳導。芹菜素有強的干擾酪氨酸激酶和蛋白激酶的作用， 減少為應答蛋白Grb2提供結合位點，從而達到抑制MAPK級聯 反應的作用。同時芹菜素在低濃度(12．5mm／L)時可誘導 v—H—ras—transformed NIH 3T3細胞系表型轉換的恢復，通過抑 制MAPK活性起作用，通過將惡性腫瘤細胞阻斷于G2／M期從而 抑制其增殖并促進形態(tài)分化口ol 2．1．4 細胞周期阻滯洋甘菊提取物洋甘菊提取物洋甘菊提取物洋甘菊提取物芹菜素通過下調cyclin A、cyclin B表達， 以及減少cdc2、cdc25磷酸化誘導胰腺癌細胞G2／M期阻滯【ll】。在 含有突變型p53基因的HT一29和MG63細胞中，芹菜素可通過 非p53依賴途徑上調p21／WAF1的表達，從而誘導細胞阻滯于 G 期。芹菜素可使前列腺癌移植裸鼠的腫瘤組織中WAF1／p21、 KIP1／p27、INK4a／p16和INK4c／p18的表達增加，使cyclinsD1、 D2、E 和cdk、cdk2、cdk4和cdk6表達下降，降低Rb的 serine780的磷酸化，并穩(wěn)定p53 serine15的磷酸化，因而芹菜素 在體內也可以通過細胞周期調節(jié)作用抑制腫瘤的生長并誘導 細胞凋亡fI2] 2．1．5 促進癌細胞分化芹菜素可促進HL-60細胞向單核細胞分化。洋甘菊提取物芹菜素還具有誘導人肝癌細胞(Hep G2)分化的效應 。 2,2 抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移 已知HIF一1alpha和VEGF是促血管生成因子。近期研究發(fā)現，洋甘菊提取物芹菜素在體外可抑制肺癌細胞A549中HIF-1alpha的表達， 從而抑制VEGF的轉錄激活，進一步的體內研究發(fā)現裸鼠腫瘤 組織HIF．1 a1pha和VEGF表達均減少㈣。在卵巢癌細胞中，芹菜 素可以通過PI3K／AKT／p7OS6K1和HDM2／p53途徑下調HIF- 1Mpha和VEGF的表達。體外研究顯示，芹菜素可部分減少乳腺 癌細胞內尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑的表達，完全抑制基質金屬蛋白酶一9的分泌，因而對由蛋白酶介導的腫瘤細胞侵襲、 轉移具有抑制作用『l_ 2．3 洋甘菊提取物芹菜素的抗氧化作用 洋甘菊提取物芹菜素通過抗氧化作用預防腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是其抗癌作用機制之一。芹菜素可以通過減少氧自由基的生成、清除自由基、抑制脂質過氧化而起到抗氧化作用，研究發(fā)現芹菜素可阻止 N一亞硝基二乙胺(DEN)致肝癌大鼠體內的脂質過氧化作用 (Lipid peroxidation，LPO)，保護大鼠體內的抗氧化系統(tǒng) 。 2．4 腫瘤的化學預防作用 研究發(fā)現洋甘菊提取物芹菜素能夠與ATP競爭PKC的結合位點，顯著降 低了細胞內PKC活性，而且經芹菜素處理后，酪氨酸蛋白激酶 TPK活力也有所下降，從而減弱了細胞內蛋白質的磷酸化作用，同時c—foes、c-junk基因的表達也受到顯著抑制，c—foes、c-junk 基因的表達產物c—foes、c-junk蛋白屬于轉錄因子，可在轉錄水 平調控mRNA，影響蛋白質合成，它們與細胞的生長與分化密切 相關，其中c-junk介導腫瘤的促癌過程。芹菜素還可顯著地抑 制DMBA作為始發(fā)劑、TPA作為促癌劑誘發(fā)的SENCAR小鼠皮 膚癌，芹菜素這一作用與洋甘菊提取物芹菜素能夠降低TPA所激活的表皮細胞ODC活性有關。 2．5 放療、化療增敏作用 近期研究發(fā)現，芹菜素可使人肺癌細胞sQ一5內WAF1／p21 表達上調、Bcl一2表達下調，從而增加腫瘤細胞對放療的敏感性，促進細胞凋亡I161。芹菜素衍生物還可增加MRP1介導的MDR細 胞對阿霉素的敏感性。芹菜素通過抑制ATP酶活性減少ATP生 成，使MRP1將化療藥物轉運出細胞的能量供應減少，抑制了腫 瘤細胞的化療藥物胞外排出作用，即增加了細胞內化療藥物的濃度，從而糾正腫瘤細胞的多藥耐藥性。 總之，作為一種天然的黃酮類化合物，洋甘菊提取物芹菜素對腫瘤細胞惡 性生物學行為的抑制作用近年來逐漸受到重視。芹菜素可通過多種機制、多條途徑抑制腫瘤細胞的生長、侵襲及誘導血管生 成，同時誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡。但現在的研究主要集中在芹菜素對腫瘤臨床前期模型的作用上，進一步研究是必須的，應該增 加各種與人類腫瘤密切相關的能進行大量臨床試驗的動物臨床前期模型研究，研究洋甘菊提取物芹菜素對體內腫瘤細胞是否亦具有與其體外一致的或相似的生物學和藥理作用，及其對人體應用的安全 性及毒副作用。 |
