和厚樸酚honokiol在抗腫瘤研究中的進展 | 和厚樸酚honokiol在抗腫瘤研究中的進展 |
| 發(fā)布時間:2015-04-15 信息來源:admin 發(fā)布人:admin 點擊次數(shù):2632 |
摘 要:和厚樸酚（honokiol）是一種從中藥厚樸中分離出來的具有生物活性的化合物，據(jù)文獻報道和厚樸酚具有抗氧化、抗炎、抗焦慮、抗菌、抗血栓形成和抗腫瘤的作用。本文就和厚樸酚在抗腫瘤研究中的作用及機制的研究進展作一綜述. 關(guān)鍵詞:抗腫瘤研究 和厚樸酚 抗血栓形成 生物活性 中藥厚樸 上禾生物
和厚樸酚(honokio1)是一種從中藥厚樸 中分離出來的具有生物活性的化合物，據(jù)文 獻報道和厚樸酚具有抗氧化⋯I、抗炎[ 、抗 焦慮l3_、抗菌⋯ 、抗血栓形成_5_和抗腫瘤【6] 的作用。本文就和厚樸酚在抗腫瘤研究中的 作用及機制的研究進展作一綜述。 1 和厚樸酚與腫瘤細胞凋亡 1．1 細胞凋亡的機制 細胞凋亡是在特定時空發(fā)生的、受機體 嚴密調(diào)控的細胞自殺現(xiàn)象。細胞凋亡異常在 大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)病學上占有重要的地 位，因此選擇性地誘導細胞凋亡成為治療惡 性腫瘤的基本策略。來自細胞內(nèi)外的各種信 號可誘導不同的細胞發(fā)生凋亡，但不同類型 的細胞凋亡卻呈現(xiàn)出一致的特征性改變．這 些改變是由于天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白 酶(e~pase)家族作用的結(jié)果。迄今已發(fā)現(xiàn) l4種c岬ases，其中7種和凋亡有關(guān)，根據(jù)這 些 Ipa螂作用不同，分為兩類：一類是上 游或啟動C~lmsos(cas[0~ 一2、一8、一9、一 10)；一類是下游或效應empas~ (c~pase一3、 一6、一7)。在凋亡誘導信號的作用下，上游 easfmse8通過結(jié)合特異輔助因子而活化，從而 進一步活化下游caspa~s。而下游 【Da呂es參 與凋亡降解中的重要底物的剪切，引起凋亡 細胞呈現(xiàn)一致的形態(tài)并發(fā)生生化改變。哺乳 細胞凋亡主要有兩條途徑——死亡受體 (death reeeptor，DR)途徑和線粒體途徑。在 死亡受體(DR)途徑中，DR是腫瘤壞死因 子受體超家族成員，其跨膜蛋白胞漿區(qū)內(nèi)具 有死亡結(jié)構(gòu)域(death domain，DD)，當配體 和死亡受體結(jié)合后，DD和適應蛋白(AP) 結(jié)合，招募上游caspases，死亡受體、適應蛋 白和上游caspases組成死亡誘導信號復合體 (DISC)，適應蛋白和上游easlrmSes相互作用。 使其形成寡聚體并自身活化，活化后的上游 ea~pase8進一步活化下游C~SlrmSes，使細胞發(fā) 生凋亡。在線粒體途徑中，各種促凋亡信號 促使細胞色素C(cyto C)自線粒體釋放到胞 漿，在ATP的參與下，胞漿cyto C結(jié)合并活 化胞漿蛋白Apaf一1，ATP／dATP結(jié)合到Apaf 一1／c~o C復合物，并觸發(fā)它們形成寡聚體， 于是Apaf一1結(jié)合caspase一9前體并導致cas pase一9自身剪切和活化，cyto C、A口af—I和 caspase一9前體組成的全酶復合物稱為凋亡 體，活化后的上游caspase一9進一步活化下 游caspases(主要是caspase一3)。使細胞發(fā)生 凋亡。另外在凋亡的調(diào)控機制方面。Bcl一2 家族中有些屬于凋亡抑制蛋白如Bcl一2、Bcl — XL、A1／Bfl一1、Bcl—w、Bcl—G、Mcl一1 等，另外一些則屬于誘導凋亡蛋白如Bax、 Bad Bak Bid、Bim、Bik、Bok Bcl—B Bcl — Xs、Krk、Mtd等。 1．2 和厚樸酚誘導腫瘤細胞凋亡的機制 Shih—Lan Hsu 等報道在人肺鱗癌細胞 CH27中，和厚樸酚通過引起B(yǎng)ad的上調(diào)和Bcl — xL的下調(diào)，細胞色素c釋放到胞漿及激活 了caspase一3，從而引起人肺鱗癌細胞CH27 凋亡。Xun Hu等l8]報道在人結(jié)直腸癌細胞 RKO中，和厚樸酚通過上調(diào)caspase一3和caspase 一9，并且呈時間依賴性和劑量依賴性， 從而誘導人結(jié)直腸癌細胞RKO凋亡。并在種 植RKO的裸鼠上觀察到了腫瘤生長的抑制和 生存期的延長。Kenneth C Anderson等l9l報道在 人多發(fā)性骨髓瘤中，和厚樸酚激活了caspase一3、一7、一8、一9，并且促使凋亡誘導因子 (AIF)從線粒體釋放到胞漿中，從而和厚樸酚 誘導了caspaac依賴和非依賴性途徑的凋亡。 Komiya T等_J 報道和厚樸酚誘導人淋巴樣白 血病細胞Molt 4B凋亡，并呈時間依賴性和劑 量依賴性，從而抑制腫瘤。Xun Hu等[11]報道 在人結(jié)直腸癌細胞RKO中，和厚樸酚通過上 調(diào)Bjd、下調(diào)Bd—XL，通過p53非依賴性途徑 激活caspaac一3、一7，但未激活caspase一9。 并且呈時間依賴性和劑量依賴性，從而誘導 人結(jié)直腸癌細胞m∞ 凋亡。 2 和厚樸酚與腫瘤血管生成 2．1 腫瘤血管生成 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有賴于血管生成，針 對腫瘤血管形成的分子機制所設計的抗血管 生成治療策略，已成為目前腫瘤治療的熱點 研究領(lǐng)域。目前已證實有多種細胞釋放的 正、負因子可以調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，正調(diào)節(jié) 因子主要有bFGF、PDGF、VEGF、TGF。這些 因子促進血管的新生和生長；而負調(diào)節(jié)因子 抑制血管生長，包括了血管抑制素、內(nèi)皮抑 制素、凝血栓蛋白、生長激素抑索、激素 類、金屬蛋白酶抑制劑、粘附分子拮抗荊、 煙曲霉素及其類似物 I iP一470和紫杉醇。 2．2 和厚樸酚在腫瘤血管生成中的作用 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種化合物有血管生成抑制活 性，包括抗生素、維生素 衍生物、維甲 類、多磺基化合物、肝素類似物及細胞外基 質(zhì)成分。它們可能通過干擾血管生成的合成 和釋放，抑制血管生成因子的活性，阻止血 管內(nèi)皮細胞的分裂增殖等方面達到目的，其 中PI一3激酶和p44／42 MAPK信號通路在血 管生成中可能占有重要地位。Jack L．Arbiser 等¨2J報道在體外和厚樸酚在4 8 g／ml濃度 下即可明顯抑制內(nèi)皮細胞系SVR增殖，在較 低濃度下可以抑制Akt的磷酸化，在較高濃 度下抑制p44／,m MAPK信號通路和Akt、 MAPK的上游分子eSte，優(yōu)先抑制PI一3激酶 信號通路，并且證實了和厚樸酚的活性部分 是TRAIL介導的；由于VEGF對人內(nèi)皮細胞 的作用是通過VEGFR2酪氨酸激酶(VEGFR2 tyrosine kitmse，KDR)的自身磷酸化介導的， 而Racl的激活為KDR自身磷酸化所必需， 和厚樸酚呈劑量依賴性地抑制VEGF介導的 VEGFR2／KDR自身磷酸化，且抑制Racl的激 活；在裸鼠的SVR血管肉瘤模型上和厚樸酚 也表現(xiàn)出了抗腫瘤的活性。Kenneth C Anderflon 等【9 J報道和厚樸酚在8tc／na濃度下可顯 著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞，但并不影響其活 性，從而抑制骨髓微環(huán)境的新生血管形成。 3 和厚樸酚與腫瘤細胞分化 細胞分化是指同源細胞逐漸發(fā)育為具備 穩(wěn)定形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生化特征的另一 類型的細胞的過程。惡性腫瘤細胞往往和胚 胎組織一樣。呈現(xiàn)旺盛的增殖能力，常常呈 現(xiàn)未分化細胞的形態(tài)學特征。細胞分化異常 在惡性腫瘤發(fā)病學上占有重要地位，其中最 典型的是m液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是白血 病，其由于基因調(diào)控異常，導致成熟分化阻 礙，故分化誘導治療成為腫瘤的一種新的方 法。我國率先使用全反式維甲酸(ATRA)治 療急性早幼粒細胞白血病(APL)患者，獲 得巨大成功�，F(xiàn)階段分化誘導劑主要有維甲 酸類、細胞因子、抗腫瘤化療藥物以及其它 一些分化誘導劑。Cslnagnall 報道維甲酸與維生素 聯(lián)合應用對于誘導人白血病細胞 HL一60分化具有協(xié)同作用。Cheng Wang 等¨ J報道和厚樸酚與全反式維甲酸或維生素 聯(lián)合作用可以提高島／c．細胞群體，增加 p27kipl的表達，從而提高維甲酸與維生素 誘導人白血病細胞HL一60分化的作用，其 信號依賴MEK信號通路。 4 和厚樸酚與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細胞脫離原發(fā)腫 瘤，通過各種轉(zhuǎn)移方式，到達繼發(fā)組織或器 官后得以繼續(xù)增殖生長，形成與原發(fā)腫瘤相 同性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的全過程。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡 性腫瘤的基本生物學特征，是臨床上絕大多 數(shù)腫瘤患者的致死因素。細胞外基質(zhì)和基底 膜的降解和破壞是腫瘤轉(zhuǎn)移多階段過程中的 重要步驟，這些組織結(jié)構(gòu)的破壞和降解需要 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)參與，此外MMPs 對原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤的生長有促進調(diào) 節(jié)作用，并制造出適應腫瘤生長擴散的微環(huán) 境，還明顯促進腫瘤血管生長的作用。由于 基質(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中擔任了 重要角色，因此通過阻斷MMPa的生物活性 可以達到阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。Sakai Y等ll 5J 報道和厚樸酚抑制人纖維肉瘤細胞I-IT一1080 中的MMP一9活性，從而至少部分抑制了腫 瘤遷移。 S 總結(jié) 總結(jié) 和厚樸酚是中藥厚樸中分離出來的一種 具有生物活性的小分子物質(zhì)，在體內(nèi)外多種 腫瘤具有誘導腫瘤細胞凋亡、抗腫瘤血管形 成和抑制細胞增殖、提高維甲酸與維生素 對細胞分化的作用、阻止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移等作 用，是一種很有前景的抗腫瘤藥物。目前在 改進其劑型使其方便臨床應用與其它方法的 聯(lián)合以期更大的療效是今后研究的方向。 厚樸提取物 厚樸酚 和厚樸酚 優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)供應商：長沙上禾生物 www.csnutilities.com |
